帕金森氏病 (Parkinson's Disease)是中老年人中最常見的漸進(jìn)性神經(jīng)變性疾病,，其發(fā)病率僅次于腫瘤、心腦血管疾病,，是一種嚴(yán)重危害身體健康的致殘性疾病。帕金森氏病的主要病理變化表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)（SN）多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性和死亡,；殘存神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性蛋白包涵體（Lewy body,，LB）和營養(yǎng)障礙性神經(jīng)突（Lewy neurites），導(dǎo)致受其支配的紋狀體內(nèi)多巴胺（DA）大量減少,。
傳統(tǒng)的抗帕金森藥物主要是左旋多巴或多巴胺激動(dòng)劑,，但長期使用這些藥物容易引起開關(guān)效應(yīng)和異動(dòng)癥等不良反應(yīng)。最近研究表明,，五羥色胺受體 5-HT1A也參與帕金森氏病的發(fā)病機(jī)制,，與左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥更是密切相關(guān)。因此,，開發(fā)同時(shí)具有多巴胺D2受體和五羥色胺5-HT1A受體雙重激動(dòng)活性的藥物已成為新型抗帕金森藥物的研究熱點(diǎn),。目前，各制藥公司已相繼開發(fā)許多D2和5-HT1A雙功能小分子藥物,，如Sarizotan和Pardoprunox均已進(jìn)入臨床III期研究,。但遺憾的是，這些藥物對(duì)D2或5-HT1A僅具有部分激動(dòng)活性,，目前還沒有一個(gè)D2和5-HT1A雙重全部激動(dòng)劑進(jìn)入臨床研究,。
中科院上海藥物研究所張翱研究組和鎮(zhèn)學(xué)初研究組通力合作，從多巴胺D2全部激動(dòng)劑阿撲嗎啡出發(fā),，依據(jù)D2和5-HT1A高同源性的特點(diǎn),，在阿撲嗎啡母體結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)了5-HT1A受體作用位點(diǎn)，研究結(jié)果發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry （2010, 53, 1319-1328）上,。受這一結(jié)果的啟發(fā),，該研究團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計(jì)并合成了一類同時(shí)具有D2和5-HT1A全部激動(dòng)活性的化合物(-)-15,，對(duì)多巴胺D2和五羥色胺5-HT1A受體的Ki值分別為174和66 nM,。體內(nèi)結(jié)果顯示，該化合物對(duì)6-OHDA帕金森大鼠表現(xiàn)出明顯的抗帕金森氏病活性,，且僅產(chǎn)生微弱的異動(dòng)癥等副作用,，當(dāng)其與左旋多巴聯(lián)合用藥時(shí)可明顯降低左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥副作用。
進(jìn)一步機(jī)制研究驗(yàn)證了化合物(-)-15通過激動(dòng)D2受體產(chǎn)生抗帕金森活性,，通過激動(dòng)5-HT1A受體緩解異動(dòng)癥副作用,。研究還發(fā)現(xiàn),，該化合物通過激動(dòng)突軸后5-HT1A受體，糾正左旋多巴引起的FosB基因的高表達(dá)和5-HT1A受體脫敏,，從而達(dá)到緩解左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥等副作用,。
這一研究結(jié)果不僅進(jìn)一步驗(yàn)證了5-HT1A受體與異動(dòng)癥的密切關(guān)系，而且開辟了抗帕金森藥物研發(fā)的新方向,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Journal of Medicinal Chemistry DOI: 10.1021/jm200347t
Identification of N-Propylnoraporphin-11-yl 5-(1,2-Dithiolan-3-yl)pentanoate as a New Anti-Parkinson's Agent Possessing a Dopamine D2 and Serotonin 5-HT1A Dual-Agonist Profile
Hai Zhang, Na Ye, Shanglin Zhou, Lin Guo, Longtai Zheng, Zhili Liu, Bo Gao, Xuechu Zhen, and Ao Zhang
A series of new aporphine analogues (aporlogues) were synthesized bearing a C-, N-, or O-linkage at the C11 position. Lipoic ester (?)-15 was identified as a full agonist at the dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptors with Ki values of 174 and 66 nM, respectively. It elicited antiparkinsonian action on Parkinsin’s disease (PD) rats with minor dyskinesia. Chronic use of (?)-15 reduced l-DOPA-induced dyskinesia (LID) without attenuating the antiparkinsonian effect. These results suggest that 5-HT1A and D2 dual-receptor agonist (?)-15 may present a novel candidate drug in the treatment of PD and LID.
