端粒（telomere）是真核生物染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu),，它的作用是保持染色體的完整性,。隨著細(xì)胞不斷地分裂，DNA每復(fù)制一次,，端粒就會(huì)縮短一點(diǎn),。正常細(xì)胞的端粒縮短到一定程度時(shí)便無(wú)法繼續(xù)維持染色體穩(wěn)定,，細(xì)胞進(jìn)入衰老期并以死亡告終,。而人體內(nèi)大部分癌細(xì)胞則可通過(guò)端粒酶來(lái)彌補(bǔ)這一損失，逃避程序性死亡,。
然而近年來(lái)科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)有一些腫瘤細(xì)胞并不依賴于端粒酶來(lái)維持端粒的長(zhǎng)度,，他們將這一現(xiàn)象稱之為“端粒延長(zhǎng)替代機(jī)制”（alternative lengthening of telomeres，ALT）,。
近日來(lái)自約翰·霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們?cè)谝恍┨禺惖哪[瘤細(xì)胞中解析了這一端粒延長(zhǎng)替代機(jī)制,，研究人員發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因突變與這些腫瘤不依賴于端粒酶的端粒維持密切相關(guān),。這一研究成果在線發(fā)表在6月30日的《科學(xué)》(Science)雜志上。
“揭示與端粒替代延長(zhǎng)相關(guān)的基因是我們理解這一過(guò)程的第一步,，并為我們開發(fā)出新的藥物治療策略指明了新方向,，”約翰·霍普金斯Ludwig中心主任、約翰·霍普金斯凱門綜合癌癥中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）副教授Nickolas Papadopoulos說(shuō),。
今年早些時(shí)候,，Papadopoulos領(lǐng)導(dǎo)的研究小組展開了針對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors ,PanNETs）的基因組繪圖研究，其中的部分研究結(jié)果發(fā)布在了1月20日的Science雜志上,。“隨后我們?cè)诨蚪M繪圖的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了一些與端粒替代延長(zhǎng)相關(guān)的基因,，證實(shí)ATRX 和DAXX基因編碼的蛋白質(zhì)可與DNA的某些特殊區(qū)域，包括端粒和其他一些基因組位點(diǎn)相互作用參與染色質(zhì)重塑,，”約翰·霍普金斯大學(xué)病理學(xué),、泌尿科及腫瘤學(xué)助理教授Alan Meeker博士說(shuō)。
在接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)中,，Meeker和他的同事們更深入地研究了這兩個(gè)基因在端粒維持中的特殊作用,。研究人員針對(duì)基因組繪圖研究中來(lái)自41名患者的胰腺內(nèi)分泌腫瘤組織樣品進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)其中25位患者的胰腺內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞中存在端粒替代延長(zhǎng)的特征性標(biāo)記,。特異性靶向端粒的熒光染料染色顯示在25個(gè)腫瘤組織樣品中均存在“端粒DNA的大量積聚”,，每個(gè)熒光點(diǎn)的強(qiáng)度大約是正常細(xì)胞中端粒DNA的100倍。
在這25個(gè)樣品中,，有19個(gè)樣品包含有ATRX 或DAXX基因突變,。其中6個(gè)樣品雖未發(fā)現(xiàn)ATRX 或DAXX基因突變，然而這些腫瘤細(xì)胞均沒有ATRX 和DAXX基因表達(dá),。而在缺乏端粒替代延長(zhǎng)標(biāo)記的其余16個(gè)樣品中既沒有發(fā)現(xiàn)基因突變,，且研究人員證實(shí)這些細(xì)胞中ATRX 和DAXX基因表達(dá)正常。
“我們發(fā)現(xiàn)ATRX和DAXX異常與端粒替代延長(zhǎng)顯示了100%的相關(guān)性,，”Meeker說(shuō),。
隨后Meeker、Papadopoulos和同事們?cè)趯?duì)另外439個(gè)腫瘤樣品的分析中,，發(fā)現(xiàn)了幾種存在ATRX突變的腦瘤細(xì)胞類型,，其中包括由杜克大學(xué)Hai Yan博士和Darell Bigner博士提供的兒童和成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣品。
Meeker和同事對(duì)獲得的所有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織樣本的端粒狀態(tài)進(jìn)行分析后證實(shí),，8個(gè)ATRX基因突變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤均顯現(xiàn)明亮的端粒染色,，表明存在端粒替代延長(zhǎng)。
目前約翰·霍普金斯大學(xué)的研究人員還不清楚這些基因在腫瘤中的具體作用機(jī)制,，Meeker推測(cè)有可能它們改變了端粒DNA的包裝方式,，使得這些區(qū)域失去了穩(wěn)定,。
此外,，Papadopoulos的基因組繪圖研究結(jié)果還顯示,，存在ATRX/DAXX突變的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者相比那些無(wú)此突變的患者生存率更高。
“如果端粒替代延長(zhǎng)與ATRX/DAXX突變這一相關(guān)關(guān)系確實(shí)存在,，我們或可利用它幫助預(yù)測(cè)患者預(yù)后,，并以此開發(fā)出特異性靶向的治療新策略，”Meeker說(shuō),。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Science DOI： 10.1126/science.1207313
Altered Telomeres in Tumors with ATRX and DAXX Mutations
Heaphy, Christopher M.; de Wilde, Roeland F.; Jiao, Yuchen; Klein, Alison P.; Edil, Barish H.; Shi, Chanjuan; Bettegowda, Chetan; Rodriguez, Fausto J.; Eberhart, Charles G.; Hebbar, Sachidanand; Offerhaus, Johan A.; McLendon, Roger; Rasheed, B. Ahmed; He, Yiping; Yan, Hai; Bigner, Darell D.; Oba-Shinjo, Sueli Mieko; Marie, Suely Kazue Nagahashi; Riggins, Gregory J.; Kinzler, Kenneth W.; Vogelstein, Bert; Hruban, Ralph H.; Maitra, Anirban; Papadopoulos, Nickolas; Meeker, Alan K.
The proteins encoded by ATRX and DAXX participate in chromatin remodeling at telomeres and other genomic sites. Because inactivating mutations of these genes are common in human pancreatic neuroendocrine tumors (PanNETs), we examined the telomere status of these tumors. We found that 61% of PanNETs displayed abnormal telomeres that are characteristic of a telomerase-independent telomere maintenance mechanism termed ALT (alternative lengthening of telomeres). All of the PanNETs exhibiting these abnormal telomeres had ATRX or DAXX mutations. ATRX mutations also correlate with abnormal telomeres in tumors of the central nervous system. These data suggest that an alternative telomere maintenance function may operate in human tumors with alterations in the ATRX or DAXX genes.
