端粒（telomere）是真核生物染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu),，它的作用是保持染色體的完整性,。隨著細胞不斷地分裂，DNA每復(fù)制一次，端粒就會縮短一點,。正常細胞的端粒縮短到一定程度時便無法繼續(xù)維持染色體穩(wěn)定,，細胞進入衰老期并以死亡告終,。而人體內(nèi)大部分癌細胞則可通過端粒酶來彌補這一損失，逃避程序性死亡,。
然而近年來科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)有一些腫瘤細胞并不依賴于端粒酶來維持端粒的長度,，他們將這一現(xiàn)象稱之為“端粒延長替代機制”（alternative lengthening of telomeres，ALT）,。
近日來自約翰·霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們在一些特異的腫瘤細胞中解析了這一端粒延長替代機制,，研究人員發(fā)現(xiàn)兩個基因突變與這些腫瘤不依賴于端粒酶的端粒維持密切相關(guān)。這一研究成果在線發(fā)表在6月30日的《科學(xué)》(Science)雜志上,。
“揭示與端粒替代延長相關(guān)的基因是我們理解這一過程的第一步,，并為我們開發(fā)出新的藥物治療策略指明了新方向，”約翰·霍普金斯Ludwig中心主任,、約翰·霍普金斯凱門綜合癌癥中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）副教授Nickolas Papadopoulos說,。
今年早些時候，Papadopoulos領(lǐng)導(dǎo)的研究小組展開了針對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors ,PanNETs）的基因組繪圖研究,，其中的部分研究結(jié)果發(fā)布在了1月20日的Science雜志上,。“隨后我們在基因組繪圖的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了一些與端粒替代延長相關(guān)的基因，證實ATRX 和DAXX基因編碼的蛋白質(zhì)可與DNA的某些特殊區(qū)域,，包括端粒和其他一些基因組位點相互作用參與染色質(zhì)重塑,，”約翰·霍普金斯大學(xué)病理學(xué)、泌尿科及腫瘤學(xué)助理教授Alan Meeker博士說,。
在接下來的實驗中,，Meeker和他的同事們更深入地研究了這兩個基因在端粒維持中的特殊作用。研究人員針對基因組繪圖研究中來自41名患者的胰腺內(nèi)分泌腫瘤組織樣品進行了分析,，發(fā)現(xiàn)其中25位患者的胰腺內(nèi)分泌腫瘤細胞中存在端粒替代延長的特征性標記,。特異性靶向端粒的熒光染料染色顯示在25個腫瘤組織樣品中均存在“端粒DNA的大量積聚”，每個熒光點的強度大約是正常細胞中端粒DNA的100倍,。
在這25個樣品中,，有19個樣品包含有ATRX 或DAXX基因突變。其中6個樣品雖未發(fā)現(xiàn)ATRX 或DAXX基因突變,，然而這些腫瘤細胞均沒有ATRX 和DAXX基因表達,。而在缺乏端粒替代延長標記的其余16個樣品中既沒有發(fā)現(xiàn)基因突變，且研究人員證實這些細胞中ATRX 和DAXX基因表達正常,。
“我們發(fā)現(xiàn)ATRX和DAXX異常與端粒替代延長顯示了100%的相關(guān)性,，”Meeker說,。
隨后Meeker、Papadopoulos和同事們在對另外439個腫瘤樣品的分析中,，發(fā)現(xiàn)了幾種存在ATRX突變的腦瘤細胞類型,，其中包括由杜克大學(xué)Hai Yan博士和Darell Bigner博士提供的兒童和成人膠質(zhì)母細胞瘤樣品。
Meeker和同事對獲得的所有膠質(zhì)母細胞瘤組織樣本的端粒狀態(tài)進行分析后證實,，8個ATRX基因突變膠質(zhì)母細胞瘤均顯現(xiàn)明亮的端粒染色,，表明存在端粒替代延長。
目前約翰·霍普金斯大學(xué)的研究人員還不清楚這些基因在腫瘤中的具體作用機制,，Meeker推測有可能它們改變了端粒DNA的包裝方式,，使得這些區(qū)域失去了穩(wěn)定。
此外,，Papadopoulos的基因組繪圖研究結(jié)果還顯示,，存在ATRX/DAXX突變的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者相比那些無此突變的患者生存率更高。
“如果端粒替代延長與ATRX/DAXX突變這一相關(guān)關(guān)系確實存在,，我們或可利用它幫助預(yù)測患者預(yù)后,，并以此開發(fā)出特異性靶向的治療新策略，”Meeker說,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Science DOI： 10.1126/science.1207313
Altered Telomeres in Tumors with ATRX and DAXX Mutations
Heaphy, Christopher M.; de Wilde, Roeland F.; Jiao, Yuchen; Klein, Alison P.; Edil, Barish H.; Shi, Chanjuan; Bettegowda, Chetan; Rodriguez, Fausto J.; Eberhart, Charles G.; Hebbar, Sachidanand; Offerhaus, Johan A.; McLendon, Roger; Rasheed, B. Ahmed; He, Yiping; Yan, Hai; Bigner, Darell D.; Oba-Shinjo, Sueli Mieko; Marie, Suely Kazue Nagahashi; Riggins, Gregory J.; Kinzler, Kenneth W.; Vogelstein, Bert; Hruban, Ralph H.; Maitra, Anirban; Papadopoulos, Nickolas; Meeker, Alan K.
The proteins encoded by ATRX and DAXX participate in chromatin remodeling at telomeres and other genomic sites. Because inactivating mutations of these genes are common in human pancreatic neuroendocrine tumors (PanNETs), we examined the telomere status of these tumors. We found that 61% of PanNETs displayed abnormal telomeres that are characteristic of a telomerase-independent telomere maintenance mechanism termed ALT (alternative lengthening of telomeres). All of the PanNETs exhibiting these abnormal telomeres had ATRX or DAXX mutations. ATRX mutations also correlate with abnormal telomeres in tumors of the central nervous system. These data suggest that an alternative telomere maintenance function may operate in human tumors with alterations in the ATRX or DAXX genes.
