來自中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所,、美國肯塔基大學(xué)等處的研究人員獲得了細(xì)胞色素P450催化尼古丁反應(yīng)機(jī)理研究的新進(jìn)展，這項(xiàng)跨學(xué)科研究成果公布在國際著名學(xué)術(shù)期刊《美國化學(xué)會志》（J. Am. Chem. Soc.）上,。
文章的通訊作者是韓克利研究員和美國肯塔基大學(xué)的湛昌國教授,，其中韓克利研究員早年畢業(yè)于山東大學(xué)，曾先后在美國加州大學(xué),、Emory大學(xué)和紐約大學(xué)的博士后和訪問教授,。主要研究方向是分子反應(yīng)動力學(xué)的實(shí)驗(yàn)和理論研究，并注重理論與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合。研究方向涉及化學(xué),、物理,、生物、以及材料科學(xué)等多領(lǐng)域的前沿和熱點(diǎn),。目前正在開展的研究工作包括光化學(xué)與光生物學(xué)中的氫鍵效應(yīng)等,。
細(xì)胞色素P450是一類亞鐵血紅素—硫醇鹽蛋白的超家族，它參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物,、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)的代謝,。在這篇文章中，研究人員利用分子對接,、分子動力學(xué)模擬,、QM/MM計算等方法，研究了尼古丁與CYP2A6的結(jié)合方式,、CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應(yīng)的機(jī)理以及5'-羥基化反應(yīng)的立體選擇性,。
這一結(jié)果表明，雖然尼古丁在溶液中主要以質(zhì)子化的形式存在,，但是它主要以非質(zhì)子化的形式結(jié)合到CYP2A6的活性中心。在CYP2A6-尼古丁復(fù)合物中,，CYP2A6的活性中心Compound I（Cpd I）的O能夠提取尼古丁的trans-5'-H或者cis-5'-H,，發(fā)生5'-羥基化反應(yīng)。CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應(yīng)由兩步組成：第一步是尼古丁的5'-H傳遞到Cpd I的O上（氫傳遞）,；第二步是OH再與尼古丁的5'-位置的C結(jié)合,，形成5'-羥基尼古丁（氧反彈）,。其中,，氫傳遞是決速步驟。計算結(jié)果顯示,，CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應(yīng)容易發(fā)生在trans-5'-H上,，反應(yīng)的立體選擇性為97%,與實(shí)驗(yàn)報導(dǎo)的立體選擇性相符。（生物谷Bioon.com）
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Journal of American Chemistry Society DOI: 10.1021/ja111657j
Catalytic Mechanism of Cytochrome P450 for 5′-Hydroxylation of Nicotine: Fundamental Reaction Pathways and Stereoselectivity
Dongmei Li, Xiaoqin Huang, Keli Han, and Chang-Guo Zhan
A series of computational methods were used to study how cytochrome P450 2A6 (CYP2A6) interacts with (S)-(?)-nicotine, demonstrating that the dominant molecular species of (S)-(?)-nicotine in CYP2A6 active site exists in the free base state (with two conformations, SRt and SRc), despite the fact that the protonated state is dominant for the free ligand in solution. The computational results reveal that the dominant pathway of nicotine metabolism in CYP2A6 is through nicotine free base oxidation. Further, first-principles quantum mechanical/molecular mechanical free energy (QM/MM-FE) calculations were carried out to uncover the detailed reaction pathways for the CYP2A6-catalyzed nicotine 5′-hydroxylation reaction. In the determined CYP2A6–(S)-(?)-nicotine binding structures, the oxygen of Compound I (Cpd I) can abstract a hydrogen from either the trans-5′- or the cis-5′-position of (S)-(?)-nicotine. CYP2A6-catalyzed (S)-(?)-nicotine 5′-hydroxylation consists of two reaction steps, that is, the hydrogen tra...
