研究人員已經(jīng)找到了一種合理有效的方法來(lái)生產(chǎn)某一叫做肝素的重要類別的抗凝藥物,，即用合成的方法而非從農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物那里獲得肝素,。
肝素已被廣泛使用了半個(gè)多世紀(jì)了，它們主要來(lái)自豬的腸內(nèi)膜,。不幸的是,，在2007和2008年期間，被污染肝素在全球的銷售導(dǎo)致了多起死亡,。
有一種市售的肝素形式是由純粹的叫做戊聚糖鈉的化學(xué)合成所產(chǎn)生的,，但這一過(guò)程需要大約50個(gè)步驟，這使得它相當(dāng)昂貴,。
YongmeiXu及其同事現(xiàn)在展示,，在實(shí)驗(yàn)室的規(guī)模下，將一個(gè)精心挑選的酶雞尾酒用于某種簡(jiǎn)單的前體物質(zhì)可在10至12個(gè)步驟中產(chǎn)生2種不同的肝素,，其產(chǎn)率大約為40%,。在細(xì)胞培養(yǎng)和兔子體內(nèi)的初步試驗(yàn)表明，這些肝素具有與戊聚糖鈉相似的性質(zhì),。
在一則相關(guān)的《觀點(diǎn)欄目》中,，JeremyTurnbull說(shuō)，這項(xiàng)工作提出了一種可能性,，即合成的肝素也許在5至10年內(nèi)可以取代動(dòng)物來(lái)源的肝素,。
銷售額居全球首位的生化藥物、廣泛用于制造抗凝血?jiǎng)┑母嗡兀梢越柚蚬こ躺锩复呋?，采用天然有機(jī)糖單元,、硫酸根等分子“零件”，簡(jiǎn)便,、高效合成,。
世界權(quán)威自然科學(xué)學(xué)術(shù)期刊美國(guó)《科學(xué)》雜志，10月28日刊載了武漢理工大學(xué)化工學(xué)院訪美副教授徐詠梅為第一作者的科研論文,，并特邀英國(guó)利物浦大學(xué)教授特恩布爾（JeremyETurnbul）撰文,，重點(diǎn)推介這一世界首創(chuàng)的化學(xué)酶法科研成果。
過(guò)去70多年來(lái),，肝素主要從豬小腸黏膜中提取。采用這種生物提取法獲得的肝素,，分子大小不一,、結(jié)構(gòu)各異，因質(zhì)量較難監(jiān)控曾出現(xiàn)致人病,、死的污染問(wèn)題,。尤其是在2008年，肝素污染事件曾震動(dòng)全球,，有報(bào)道稱共有254名美國(guó)人因使用問(wèn)題肝素致死,。出口肝素原料藥物的中國(guó)企業(yè)一度成為中美藥物管理部門的調(diào)查對(duì)象。
為杜絕污染源,，法國(guó)科學(xué)家嘗試采用純化學(xué)合成法人工合成肝素,，并成功“組裝”出具有抗凝血效果的超低分子量肝素，但合成它需要50-60個(gè)步驟,，耗時(shí)長(zhǎng),，成本昂貴，產(chǎn)品得率僅為0.1%,。
在北卡大學(xué)教堂山分校教授,、武漢理工大學(xué)客座教授劉建指導(dǎo)下，以徐詠梅為核心成員的科研團(tuán)隊(duì),，主要借助糖基轉(zhuǎn)移酶和硫酸根轉(zhuǎn)移酶催化方法,，將天然葡糖胺、葡糖醛酸及硫酸根有機(jī)“組合”,，只需10-12步即可合成結(jié)構(gòu)單一的超低分子量肝素,，得率高達(dá)37%-45%，有效降低成本,，且產(chǎn)品質(zhì)量易于控制,。
特恩布爾教授認(rèn)為，化學(xué)酶法合成是肝素研究、生產(chǎn)領(lǐng)域具有里程碑意義的創(chuàng)舉,，除為抗凝血藥物研制辟出新徑外,，更重要的是，它將推動(dòng)肝素的各種藥物研發(fā),，廣泛用于醫(yī)治炎癥,、神經(jīng)變性、癌癥等諸多疾病,。
有資料表明,，隨著人口老齡化帶來(lái)的心腦血管疾病發(fā)病率逐年上升，肝素產(chǎn)品市場(chǎng)需求旺盛,，去年全球肝素銷售額突破73.66億美元,。我國(guó)是全球最大的肝素原料藥生產(chǎn)、出口國(guó),，去年出口總額達(dá)11.98億美元,。化學(xué)酶法合成法的出現(xiàn),，將對(duì)我國(guó)普遍采用傳統(tǒng)生物提取法的生產(chǎn)企業(yè)帶來(lái)機(jī)遇和挑戰(zhàn),。
關(guān)于徐詠梅
武漢理工大學(xué)副教授，1971年8月出生
教育經(jīng)歷:1988.9－1992.6于湖北工業(yè)大學(xué)學(xué)習(xí)輕化工程專業(yè),，獲學(xué)士學(xué)位,；1992.6－2000.9 于湖北工業(yè)大學(xué)校學(xué)習(xí)高分子材料工程專業(yè)，獲碩士學(xué)位,；2000.9－2003.6于武漢大學(xué)環(huán)境科學(xué)系學(xué)習(xí),，獲博士學(xué)位。
工作簡(jiǎn)歷:1992.6－2000.9 于湖北工業(yè)大學(xué)化工系從事高分子材料的教學(xué)科研工作,；2003.11－至今 于武漢理工大學(xué)化工學(xué)院從事藥用高分子材料的教學(xué)科研工作,； 2004.5－2007.6 于武漢理工大學(xué)材料科學(xué)與工程博士后流動(dòng)站工作。
研究領(lǐng)域:高分子合成工藝,、藥用高分子材料,、藥物新劑型(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1126/science.1207478
PMC:
PMID:
Chemoenzymatic Synthesis of Homogeneous Ultralow Molecular Weight Heparins
Yongmei Xu, Sayaka Masuko, Majde Takieddin, Haoming Xu, Renpeng Liu, Juliana Jing, Shaker A. Mousa, Robert J. Linhardt, Jian Liu
Ultralow molecular weight (ULMW) heparins are sulfated glycans that are clinically used to treat thrombotic disorders. ULMW heparins range from 1500 to 3000 daltons, corresponding from 5 to 10 saccharide units. The commercial drug Arixtra (fondaparinux sodium) is a structurally homogeneous ULMW heparin pentasaccharide that is synthesized through a lengthy chemical process. Here, we report 10- and 12-step chemoenzymatic syntheses of two structurally homogeneous ULMW heparins (MW = 1778.5 and 1816.5) in 45 and 37% overall yield, respectively, starting from a simple disaccharide. These ULMW heparins display excellent in vitro anticoagulant activity and comparable pharmacokinetic properties to Arixtra, as demonstrated in a rabbit model. The chemoenzymatic approach is scalable and shows promise for a more efficient route to synthesize this important class of medicinal agent.
