11月20日,，據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道,，美國(guó)佛羅里達(dá)斯克利普斯研究院的科學(xué)家受天然產(chǎn)品啟發(fā)，將合成化學(xué)的力量與高通量藥物篩選技術(shù)相結(jié)合，創(chuàng)建了一種介于天然產(chǎn)品和合成產(chǎn)品之間的新種類小分子，其有望成為新藥開發(fā)的基礎(chǔ),。
新方法克服了小分子合成和篩選途徑最新的分子限制，最終能擴(kuò)展出數(shù)百萬(wàn)種令人興奮的合成化合物,，成為探索潛在藥物的幫手,。相關(guān)研究報(bào)告發(fā)布在11月20日的《自然—化學(xué)》雜志網(wǎng)絡(luò)版上。
科研人員表示,，高通量藥物篩選是現(xiàn)代新藥開發(fā)的重要組成部分,。在這個(gè)篩選體系中，多種分子因?yàn)樯镱I(lǐng)域的潛在功能而被評(píng)估,，藥物開發(fā)是否成功則與評(píng)估下的分子集合的構(gòu)成息息相關(guān),。目前的篩選中心保持了相對(duì)靜態(tài)的分子集合，它們中的大部分都是可在商業(yè)領(lǐng)域應(yīng)用的材料,，不具有天然產(chǎn)品的結(jié)構(gòu),，而天然產(chǎn)品已證實(shí)可在藥物開發(fā)中起到引子作用。
為了擴(kuò)大化合物的數(shù)量,，科學(xué)家采用了一種可實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性的方法,，其能模擬天然引擎，開發(fā)具有生物功能的分子,。這一過程名為“齊聚反應(yīng)”，是一種模塊化的結(jié)構(gòu)組裝方式,，類似于字母通過組合形成具有含義的單詞,。單分子單元能傳送大量長(zhǎng)度、結(jié)構(gòu)和功能不同的聚合產(chǎn)物,，如同詞典中包含各式各樣的單詞一樣,。
將這種技術(shù)與由生物活性天然產(chǎn)品所激發(fā)的分子特性的合成設(shè)計(jì)相結(jié)合，尤其可獲取聚酮化合物的天然產(chǎn)品,，如紅霉素和埃博霉素等,?？茖W(xué)家構(gòu)建了一個(gè)新的化學(xué)平臺(tái)，從而有望發(fā)現(xiàn)潛在的治療方法,。
此次研究進(jìn)展象征著化學(xué),、生物和醫(yī)學(xué)界革命性發(fā)現(xiàn)的第一步。同時(shí),，這類科學(xué)的特性使得合成大量具有可預(yù)測(cè),、穩(wěn)定、三維形狀的且由天然產(chǎn)品激發(fā)的結(jié)構(gòu)成為可能,，并能實(shí)現(xiàn)低成本處理大量化合物的評(píng)估,，顯著改善藥物學(xué)相關(guān)科學(xué)的未來(lái)。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1038/nchem.1200
PMC:
PMID:
A biomimetic polyketide-inspired approach to small-molecule ligand discovery
Claudio Aquino; Mohosin Sarkar; Michael J. Chalmers; Kimberly Mendes; Thomas Kodadek; Glenn C. Micalizio
The discovery of new compounds for the pharmacological manipulation of protein function often embraces the screening of compound collections, and it is widely recognized that natural products offer beneficial characteristics as protein ligands. Much effort has therefore been focused on ‘natural product-like’ libraries, yet the synthesis and screening of such libraries is often limited by one or more of the following: modest library sizes and structural diversity, conformational heterogeneity and the costs associated with the substantial infrastructure of modern high-throughput screening centres. Here, we describe the design and execution of an approach to this broad problem by merging principles associated with biologically inspired oligomerization and the structure of polyketide-derived natural products. A novel class of chiral and conformationally constrained oligomers is described (termed ‘chiral oligomers of pentenoic amides’, COPA), which offers compatibility with split-and-pool methods and can be screened en masse in a batch mode. We demonstrate that a COPA library containing 160,000 compounds is a useful source of novel protein ligands by identifying a non-covalent synthetic ligand to the DNA-binding domain of the p53 transcription factor
