12月14日,，美國薩克生物研究院的科學家在Nature雜志上發(fā)表了他們有關(guān)生物鐘和糖代謝的最新研究結(jié)果"Cryptochromes mediate rhythmic repression of the glucocorticoid receptor",相關(guān)研究人員發(fā)現(xiàn)了控制人體生物節(jié)律的蛋白,即隱花色素（cryptochromes）,也與某種抗炎藥物靶定的代謝開關(guān)相互作用.這個發(fā)現(xiàn)可能有助于避免用于治療哮喘、過敏和關(guān)節(jié)炎藥物的嚴重副作用.
這個發(fā)現(xiàn)意味著,當前藥物的副作用也許能夠通過在服藥期間考慮患者的生物節(jié)律,或通過開發(fā)新的靶定cryptochromes的藥物來避免.
“我們知道我們的睡眠和清醒周期與我們身體營養(yǎng)過程的時間相聯(lián)系,但是這些如何在基因和分子水平發(fā)生完全是個謎,”薩克基因表達實驗室的Ronald M. Evans教授說,“現(xiàn)在,我們發(fā)現(xiàn)了這兩個重要系統(tǒng)間的一個關(guān)聯(lián),能為其他細胞過程的聯(lián)系作為一個模型,抓住了更好的治療希望.”
糖皮質(zhì)激素是一類類固醇激素,自然地在身體產(chǎn)生,幫助調(diào)控血液中的糖份,因此營養(yǎng)水平在早晨升高以給白天活動提供能量,晚上又再下降.Evans在1985年首次發(fā)現(xiàn)了它們在細胞中與糖皮質(zhì)激素受體,、細胞核外分子開關(guān)的相互作用功能.
糖皮質(zhì)激素在炎癥調(diào)節(jié)方面也發(fā)揮著作用,被用于由免疫系統(tǒng)過度活躍引發(fā)疾病的抗炎癥藥物,比如過敏,、哮喘和風濕性關(guān)節(jié)炎.它們還可以用于治療癌癥患者的炎癥.
然而,由于它們在糖代謝中的作用,類固醇能夠破壞個人的正常代謝,導致危險的副作用,包括過高的血糖水平,胰島素抗性和糖尿病并發(fā)癥.
薩克的研究人員通過發(fā)現(xiàn)cryptochromes-1和cryptochromes-2的新功能,可能找到了有關(guān)這些副作用的解決辦法,這些蛋白先前就已知它們在生物鐘的功能.
Cryptochromes能夠減緩生物鐘活性,指導我們的生物系統(tǒng)每天晚上平靜下來.到了早上,它們停止抑制生物鐘活性,幫助我們提升生理機能來迎接新的一天.
在小鼠細胞的研究中,Evans和他的同事驚奇地發(fā)現(xiàn)cryptochromes還與糖皮質(zhì)激素受體有互動,幫助調(diào)節(jié)機體如何儲存和使用糖.
“我們發(fā)現(xiàn)crytopchromes不僅對生理節(jié)奏鐘的運作有重要作用,它們還調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的活動,從而對生物鐘如何與我們?nèi)粘I養(yǎng)代謝的相互作用極為重要,”斯科利普斯研究所的Katja A. Lamia助理教授說,曾是Evan實驗室的博士后研究人員.
小鼠細胞的功能很類似人類細胞,因此這些發(fā)現(xiàn)對治療自身免疫疾病和癌癥有非常重大的意義.研究人員說,通過考慮日常的cryptochrome水平的升降,醫(yī)生也許可以更好的制定糖皮質(zhì)激素藥物的服用時間,從而避免某種與糖代謝相關(guān)的副作用.
這個發(fā)現(xiàn)還提高了開發(fā)新型抗炎藥物的可能性,通過靶定cryptochrome而不是直接定位糖皮質(zhì)激素開關(guān)來避免一些副作用.
Evans說,更廣泛的,這項研究可能能有助于解釋我們機體的睡眠和營養(yǎng)代謝間的關(guān)聯(lián),包括為什么需要晚上工作或工作時間不穩(wěn)定的人患肥胖和糖尿病的風險更高.
“擾亂正常的黑-白活動周期,可能會妨礙個人的生物鐘正確同步它們的日常營養(yǎng)代謝模式,”Evans說,“因此,身體就不能正常的儲存和使用糖類,導致代謝性疾病.”（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nature10700
PMC:
PMID:
Cryptochromes mediate rhythmic repression of the glucocorticoid receptor
Katja A. Lamia,Stephanie J. Papp,Ruth T. Yu,Grant D. Barish,N. Henriette Uhlenhaut,Johan W. Jonker,Michael Downes& Ronald M. Evans
Mammalian metabolism is highly circadian and major hormonal circuits involving nuclear hormone receptors display interlinked diurnal cycling1, 2. However, mechanisms that logically explain the coordination of nuclear hormone receptors and the clock are poorly understood. Here we show that two circadian co-regulators, cryptochromes 1 and 2, interact with the glucocorticoid receptor in a ligand-dependent fashion and globally alter the transcriptional response to glucocorticoids in mouse embryonic fibroblasts: cryptochrome deficiency vastly decreases gene repression and approximately doubles the number of dexamethasone-induced genes, suggesting that cryptochromes broadly oppose glucocorticoid receptor activation and promote repression. In mice, genetic loss of cryptochrome 1 and/or 2 results in glucose intolerance and constitutively high levels of circulating corticosterone, suggesting reduced suppression of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis coupled with increased glucocorticoid transactivation in the liver. Genomically, cryptochromes 1 and 2 associate with a glucocorticoid response element in the phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 promoter in a hormone-dependent manner, and dexamethasone-induced transcription of the phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 gene was strikingly increased in cryptochrome-deficient livers. These results reveal a specific mechanism through which cryptochromes couple the activity of clock and receptor target genes to complex genomic circuits underpinning normal metabolic homeostasis
