美國(guó)葉史瓦大學(xué)艾伯特-愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞利用第一個(gè)已知的機(jī)制控制mRNA的存活,。這些關(guān)于mRNA的發(fā)現(xiàn)可能對(duì)逆轉(zhuǎn)癌癥不受調(diào)控的細(xì)胞分裂提供啟示,。2011年12月22日，該研究發(fā)表在《細(xì)胞》期刊上,。
該研究通信作者Robert Singer博士說(shuō)，“我們研究的mRNA分子命運(yùn)類似希臘悲劇,。它們的命運(yùn)在誕生那一刻就被決定了,。”
該研究是利用Singer博士之前開(kāi)發(fā)出的高級(jí)顯微鏡技術(shù)在酵母細(xì)胞中開(kāi)展的，該技術(shù)也是第一次允許科學(xué)家在單個(gè)細(xì)胞中實(shí)時(shí)觀察單個(gè)分子,。
制造蛋白的指令編碼在基因的DNA序列上,，而基因則是位于每個(gè)細(xì)胞核染色體中。但是要制造蛋白,，基因的DNA編碼必須拷貝或者說(shuō)轉(zhuǎn)錄到mRNA分子上,，然后mRNA從細(xì)胞核遷移到細(xì)胞蛋白制造工廠所在的細(xì)胞質(zhì)。因?yàn)橐坏﹎RNA存在,，它就能夠作為模板制造蛋白,。因此科學(xué)家長(zhǎng)期以來(lái)就懷疑當(dāng)一種蛋白水平積累到危害的程度時(shí)細(xì)胞必須存在降解mRNA的方法。Singer博士說(shuō),，“細(xì)胞在這個(gè)時(shí)候會(huì)以某種方式摧毀的mRNA,，但是沒(méi)有人知道這是如何發(fā)生的。”
在他們尋求這種機(jī)制時(shí),，Singer博士和他的同事們集中注意在兩種基因SWI5和CLB2,，它們編碼的蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞周期---細(xì)胞分裂期間復(fù)雜的一系列步驟，首先復(fù)制它的遺傳物質(zhì),，然后將遺傳物質(zhì)均勻地分配到兩個(gè)子細(xì)胞中,。為了合適地規(guī)劃細(xì)胞周期，SWI5和CLB2基因編碼的蛋白水平必須得到精致控制,，這就意味著這兩種基因制造的mRNA將是有目的降解的首要候選物,。
引人注目的是，研究人員發(fā)現(xiàn)這些mRNA事實(shí)上攜帶著最終將自己摧毀的分子“自我摧毀定時(shí)器(self-destruct timer)”。
當(dāng)基因被轉(zhuǎn)錄時(shí),，稱作啟動(dòng)子區(qū)域的基因部分起著打開(kāi)基因的作用,，這樣DNA將被拷貝到mRNA上。這些艾伯特-愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院研究人員發(fā)現(xiàn)SWI5和CLB2啟動(dòng)子區(qū)域也有其他作用：它們招募一種蛋白 Dbf2p,，這樣當(dāng)mRNA分子被合成時(shí),，Dbf2p就與它們結(jié)合。
這些mRNA--由 SWI5和CLB2基因轉(zhuǎn)錄而來(lái)而且攜帶Dbf2p蛋白---就使得它們從細(xì)胞核運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì),。在細(xì)胞質(zhì)中,，蛋白Dbf20p通過(guò)與Dbf2p連接在一起以便搭上mRNA分子，而且這兩種蛋白一起就導(dǎo)致這些mRNA分子快速降解,。
Singer說(shuō),，“我們的發(fā)現(xiàn)表明蛋白水平必須得到仔細(xì)控制，制造蛋白的基因含有啟動(dòng)子區(qū)域,，正是該啟動(dòng)子區(qū)域在mRNA分子剛產(chǎn)生的時(shí)候就決定著它們死亡的命運(yùn),，而且啟動(dòng)子區(qū)域是通過(guò)招募蛋白Dbf2p---mRNA合成和它的最終降解之間常見(jiàn)因子---來(lái)標(biāo)記新制造的mRNA來(lái)行使的。 Dbf2p在mRNA誕生開(kāi)始就與mRNA附著在一起,，然后在接收到指示不應(yīng)當(dāng)制造更多蛋白的信號(hào)后作出應(yīng)答,，從而下達(dá)摧毀mRNA的命令。”
Singer說(shuō),，盡管這些觀察都是與酵母細(xì)胞相關(guān),，但是他相信這種控制人mRNA降解的過(guò)程“將也是非常類似的”，可能用于對(duì)抗癌癥,。他注意到,，“人們一旦獲得對(duì)控制細(xì)胞周期和細(xì)胞分裂的機(jī)制新認(rèn)識(shí)，就可以提出針對(duì)性的治療方法來(lái)調(diào)節(jié)癌癥中不受控制的細(xì)胞分裂,。”(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1016/j.cell.2011.11.051
PMC:
PMID:
Single-Molecule mRNA Decay Measurements Reveal Promoter- Regulated mRNA Stability in Yeast
Tatjana Trcek, Daniel R. Larson, Alberto Moldón, Charles C. Query, Robert H. Singer
Messenger RNA decay measurements are typically performed on a population of cells. However, this approach cannot reveal sufficient complexity to provide information on mechanisms that may regulate mRNA degradation, possibly on short timescales. To address this deficiency, we measured cell cycle-regulated decay in single yeast cells using single-molecule FISH. We found that two genes responsible for mitotic progression, SWI5 and CLB2, exhibit a mitosis-dependent mRNA stability switch. Their transcripts are stable until mitosis, when a precipitous decay eliminates the mRNA complement, preventing carryover into the next cycle. Remarkably, the specificity and timing of decay is entirely regulated by their promoter, independent of specific cis mRNA sequences. The mitotic exit network protein Dbf2p binds to SWI5 and CLB2 mRNAs cotranscriptionally and regulates their decay. This work reveals the promoter-dependent control of mRNA stability, a regulatory mechanism that could be employed by a variety of mRNAs and organisms.
