日前,，《自然—細胞生物學》上的一項研究表明,，中科院動物研究所陳佺研究組發(fā)現(xiàn)了新的哺乳動物細胞線粒體自噬的分子調(diào)控機制。
據(jù)介紹,，線粒體是細胞能量代謝中心與能量工廠,，是細胞氧化磷酸化和ATP合成,、脂肪酸的氧化等能量代謝過程發(fā)生所在地,。線粒體也是細胞凋亡調(diào)控中心。它能感知凋亡信號,，并通過釋放細胞色素C等凋亡相關分子來啟動細胞凋亡過程,。同時，線粒體也是細胞自由基產(chǎn)生中心,。線粒體電子傳遞鏈消耗的氧約占細胞所需氧的85%,，其中0.4%～4.0% 的氧在線粒體中被轉換生成超氧自由基。
鑒于線粒體在細胞生命活動中的重要作用,，受損傷的或不需要的線粒體必須被有效清除,，以保證細胞正常生命活動的進行。線粒體自噬就是這樣一種通過自噬機制選擇性清除受損傷或不必需的線粒體的過程,。研究人員認為,，線粒體自噬還可能參與紅細胞（哺育動物紅細胞沒有細胞核和線粒體）的發(fā)生和成熟過程。線粒體自噬的異?？赡芘c神經(jīng)退行性疾病,、糖尿病和腫瘤的發(fā)生有密切關系。因此,，線粒體自噬的分子調(diào)控機制目前是線粒體和細胞自噬領域研究人員廣泛關注的焦點問題,。
陳佺帶領的研究組最近發(fā)現(xiàn)了一個新的介導哺乳動物細胞線粒體自噬的受體分子Fundc1。它定位在線粒體外膜上,，并通過特有的LIR保守的結構域與自噬的關鍵分子LC3相互作用,，來介導低氧誘導的線粒體自噬。LIR保守結構域的突變或缺失能夠抑制其與LC3的相互作用和線粒體自噬,。
深入的研究還表明,，F(xiàn)undc1的磷酸化在線粒體自噬調(diào)控中發(fā)揮了關鍵作用。在正常情況下，F(xiàn)undc1能被蛋白激酶Src磷酸化,。低氧情況下,，蛋白激酶Src的活性降低，導致Fundc1磷酸化水平的降低,，從而促進其與LC3相互作用和線粒體自噬,。
專家認為，這些研究結果為線粒體自噬和線粒體質(zhì)量控制提供了新的認識,，并為進一步闡明線粒體自噬在疾病發(fā)生中的作用提供了新的可能,。
陳佺實驗室的該項研究得到國家自然科學基金委重點項目、科技部“973”項目和中國科學院創(chuàng)新工程的支持,。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1038/ncb2422
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PMID:
Mitochondrial outer-membrane protein FUNDC1 mediates hypoxia-induced mitophagy in mammalian cells
Lei Liu, Du Feng,, Guo Chen,Ming Chen,Qiaoxia Zheng,Pingping Song, Qi Ma,, Chongzhuo Zhu,Rui Wang, Wanjun Qi, Lei Huang,, Peng Xue, Baowei Li,, Xiaohui Wang, Haijing Jin, Jun Wang, Fuquan Yang, Pingsheng Liu, Yushan Zhu, Senfang Sui & Quan Chen, ,
Accumulating evidence has shown that dysfunctional mitochondria can be selectively removed by mitophagy. Dysregulation of mitophagy is implicated in the development of neurodegenerative disease and metabolic disorders. How individual mitochondria are recognized for removal and how this process is regulated remain poorly understood. Here we report that FUNDC1, an integral mitochondrial outer-membrane protein, is a receptor for hypoxia-induced mitophagy. FUNDC1 interacted with LC3 through its typical LC3-binding motif Y(18)xxL(21), and mutation of the LC3-interaction region impaired its interaction with LC3 and the subsequent induction of mitophagy. Knockdown of endogenous FUNDC1 significantly prevented hypoxia-induced mitophagy, which could be reversed by the expression of wild-type FUNDC1, but not LC3-interaction-deficient FUNDC1 mutants. Mechanistic studies further revealed that hypoxia induced dephosphorylation of FUNDC1 and enhanced its interaction with LC3 for selective mitophagy. Our findings thus offer insights into mitochondrial quality control in mammalian cells.
