近日,，國際著名雜志Nature Medicine在線刊登了清華大學研究人員的最新研究結(jié)果“Cidea is an essential transcriptional coactivator regulating mammary gland milk lipid secretion”（ Cidea作為重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,，調(diào)控乳腺脂類分泌），文章中,，研究者揭示了乳腺脂類分泌的重要調(diào)控機制,。
領(lǐng)導(dǎo)此項研究的是清華大學生命學院的教授、清華-北大生命科學聯(lián)合中心研究員李蓬的研究組,，研究人員對于乳腺脂類分泌的分子機制,，以及脂類代謝對于新生兒發(fā)育和存活的作用，進行了系統(tǒng)深入的研究,。該論文首次報道母體Cidea基因缺失會導(dǎo)致分泌乳汁中的脂類含量顯著下降,，嚴重影響了子代小鼠的存活。進一步研究發(fā)現(xiàn),，Cidea可以與轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ 相互作用,，從而調(diào)節(jié)乳汁的脂類分泌的重要蛋白XOR的轉(zhuǎn)錄表達，進而影響乳腺上皮細胞分泌脂類的能力,。
哺乳,，作為哺乳類動物的重要特征之一，是一個高度保守的生理過程：母代通過分泌乳汁向子代提供營養(yǎng),，從而保證子代的正常發(fā)育與存活,。脂類是乳汁中的重要成分，不僅提供了子代生長代謝所需要的能量,，其中一些必需脂肪酸及其衍生物還可以作為信號分子,，調(diào)節(jié)子代的發(fā)育過程。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報道,，全世界大概有5%的哺乳期婦女有不同程度的哺乳缺陷,，并且這些哺乳缺陷顯著影響了新生兒的存活率，以及嬰兒早期的智力發(fā)育。因此,，這一過程的分子機制研究,，對于了解哺乳缺陷的致病機理有重大意義，也有助于進一步研究脂類代謝對于新生兒發(fā)育和存活的影響,，能夠指導(dǎo)新生嬰兒的哺育,，具有重要的營養(yǎng)，健康和醫(yī)療應(yīng)用前景,。
Cidea 蛋白是CIDE (cell death-inducing Dff45 like effector)家族蛋白的成員之一,。李蓬研究組長期從事代謝性疾病如肥胖的發(fā)生發(fā)展機制以及脂代謝的分子機制研究。她們之前的研究發(fā)現(xiàn),，Cidea在成年小鼠的褐色脂肪組織中表達,，能夠調(diào)節(jié)機體的脂代謝以及肥胖的發(fā)生。李蓬研究組在對Cidea基因敲除小鼠進行長期的表型觀察分析中發(fā)現(xiàn),，母體的Cidea 基因缺失會導(dǎo)致子代在出生3至4天內(nèi)死亡,。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Cidea在懷孕和哺乳期的乳腺組織中高表達,，Cidea基因缺陷會導(dǎo)致乳汁中脂類含量嚴重下降,。對于野生型和Cidea 基因缺失小鼠的乳腺組織進行基因表達分析時發(fā)現(xiàn)，Cidea 基因缺失小鼠的乳腺組織中xanthine oxidoreductase (XOR)的表達明顯下降,。XOR 是乳汁脂類分泌所必須的一個因子,。與之相一致的是，在乳腺上皮細胞中過表達Cidea 也會誘導(dǎo)XOR 表達增加,，進而增加脂類分泌,。盡管之前的研究表明Cidea主要存在于脂滴表面，他們出乎意料地發(fā)現(xiàn)在乳腺上皮細胞中,，部分Cidea可以定位于細胞核中,，與轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ 相互作用。最后 ,， 他們發(fā)現(xiàn),，Cidea 可以通過增加C/EBPβ 和XOR 啟動子的相互作用，增加XOR 啟動子區(qū)域的乙?；?，使得HDAC1 從XOR 啟動子區(qū)域解離。因此,，Cidea 可以作為C/EBPβ 的轉(zhuǎn)錄激活子,，在乳腺組織中調(diào)控脂類的分泌，進而影響子代的存活,。上述研究成果闡明了乳腺上皮細胞脂類分泌的新機制,，揭示了Cidea的新功能，為脂代謝、哺乳缺陷的致病機理,，新生兒健康和存活等領(lǐng)域的研究奠定了理論基礎(chǔ),。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nm.2614
PMC:
PMID:
Cidea is an essential transcriptional coactivator regulating mammary gland secretion of milk lipids
Wenshan Wang, Na Lv, Shasha Zhang, Guanghou Shui, Hui Qian, Jingfeng Zhang, Yuanying Chen, Jing Ye, Yuansheng Xie, Yuemao Shen, Markus R Wenk & Peng Li
Adequate lipid secretion by mammary glands during lactation is essential for the survival of mammalian offspring. However, the mechanism governing this process is poorly understood. Here we show that Cidea is expressed at high levels in lactating mammary glands and its deficiency leads to premature pup death as a result of severely reduced milk lipids. Furthermore, the expression of xanthine oxidoreductase (XOR), an essential factor for milk lipid secretion, is markedly lower in Cidea-deficient mammary glands. Conversely, ectopic Cidea expression induces the expression of XOR and enhances lipid secretion in vivo. Unexpectedly, as Cidea has heretofore been thought of as a cytoplasmic protein, we detected it in the nucleus and found it to physically interact with transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein β (C/EBPβ) in mammary epithelial cells. We also observed that Cidea induces XOR expression by promoting the association of C/EBPβ onto, and the dissociation of HDAC1 from, the promoter of the Xdh gene encoding XOR. Finally, we found that Fsp27, another CIDE family protein, is detected in the nucleus and interacts with C/EBPβ to regulate expression of a subset of C/EBPβ downstream genes in adipocytes. Thus, Cidea acts as a previously unknown transcriptional coactivator of C/EBPβ in mammary glands to control lipid secretion and pup survival.
