先天性失明的基因治療已經(jīng)向前邁進(jìn)了另一步,，因?yàn)檠芯咳藛T進(jìn)一步改善了三個(gè)以前只治療一只眼的成人患者的視力。在他們的其他眼睛接受同樣的治療后,，病人在昏暗的光線中變得更能看見(jiàn),，其中兩個(gè)還能夠在弱光條件下跨越障礙。沒(méi)有不利作用出現(xiàn),。
不是首次治療也不是重復(fù)治療激發(fā)了一項(xiàng)免疫反應(yīng),，這種免疫反應(yīng)取消了插入基因的益處，正如在其他疾病基因治療人類試驗(yàn)中已出現(xiàn)的那樣,。當(dāng)前的研究針對(duì)Leber先天性黑矇（LCA）,，它是一種到成年期發(fā)展成全失明的視網(wǎng)膜疾病。
來(lái)自費(fèi)城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家主持這項(xiàng)研究,，最近發(fā)表在期刊Science Translational Medicine上,。
"病人們告訴我們自從接受基因治療他們的生活已經(jīng)變化很大"，研究的共同主持人Jean Bennett博士,、賓夕法尼亞眼科學(xué)教授F.M. Kirby說(shuō),，"他們能在夜間四處走動(dòng)、購(gòu)買食品雜貨并識(shí)別人們的臉,，之前這些事情他們都無(wú)法做,。同時(shí)，我們能客觀地測(cè)定光敏性,、視野與其他視功能的改善,。"
其他觀察結(jié)果來(lái)自神經(jīng)影像中觀察到的大腦信號(hào)。當(dāng)一個(gè)朦朧閃爍棋盤圖案在病人一只最近治療的眼睛前閃現(xiàn)，大腦中負(fù)責(zé)視力的區(qū)域在磁共振機(jī)能成像（fMRI）期間閃亮起來(lái),。"這個(gè)發(fā)現(xiàn)正告訴我們,，大腦正在應(yīng)答眼睛的暗光敏感性"， 此研究的共同主持人,、賓夕法尼亞兒童醫(yī)院的放射學(xué)研究人員Manzar Ashtari博士說(shuō),。
LCA是一群遺傳性視網(wǎng)膜疾病，在此疾病中一種基因突變損傷一種視網(wǎng)膜中光受體所必需的酶的生產(chǎn),。研究團(tuán)隊(duì)給病人注射一個(gè)基因工程化的腺病毒相關(guān)的載體,，這個(gè)載體攜帶一個(gè)正常的RPE65基因，此RPE65在一種LCA中突變,。
目前研究中的研究人員以前已在12個(gè)LCA病人中進(jìn)行了這個(gè)基因療法的臨床試驗(yàn),，這些病人在接受治療時(shí)有4個(gè)小孩11歲和更年輕的。為了小心操作,，研究人員只處理了視力差的那一只眼睛,。2009年報(bào)道的這個(gè)試驗(yàn)用6個(gè)視力被足夠改善以致不再被歸為合法失明的受試對(duì)象取得了持續(xù)并顯著的結(jié)果。
賓夕法尼亞兒童醫(yī)院的細(xì)胞與分子治療中心（CCMT）發(fā)動(dòng)最初的臨床試驗(yàn)和當(dāng)前研究,，并制造一種用于攜帶正確基因的載體,。此研究的合著者Katherine A. High博士是CCMT的主任，也是基因治療研究人員的先鋒,。
研究團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物上的實(shí)驗(yàn)已表明在第二只眼上的治療再次使用是安全和有效的,。盡管這些結(jié)果很令人鼓舞，研究人員關(guān)心載體在病人未治療眼上的再次使用可能刺激一種能減少未治療眼最初益處的炎癥反應(yīng),。
"我們的關(guān)心是,，首次治療可能導(dǎo)致一種能引發(fā)個(gè)人免疫系統(tǒng)對(duì)重復(fù)接觸反應(yīng)的疫苗樣免疫反應(yīng)"， Bennett說(shuō),。因?yàn)檠劬κ菑臋C(jī)體免疫系統(tǒng)相對(duì)隔離的"免疫特免"區(qū),，這種免疫反應(yīng)在機(jī)體其他部分被認(rèn)為可能更小，但這觀點(diǎn)需在實(shí)踐中進(jìn)行測(cè)試,。
在首次研究中,，研究合著者、視網(wǎng)膜專家Albert M. Maguire博士將載體注射入費(fèi)城兒童醫(yī)院3個(gè)受試者的未處理眼睛中,。病人在一年半到三年以前已經(jīng)治療了一只眼,。
研究人員繼續(xù)跟蹤再次使用后6個(gè)月的三例病例。他們發(fā)現(xiàn)在光敏感性上最顯著的改善,，如瞳孔對(duì)超強(qiáng)度光的反應(yīng),。三例病例中的兩例能在昏暗光線下跨越障礙，如看到伴隨發(fā)表論文的影像,。
沒(méi)有安全問(wèn)題,，也沒(méi)有明顯免疫反應(yīng),。甚至還有意料之外的益處，即fMRI結(jié)果表明改善的大腦反應(yīng)不只在新注射眼睛里,，也在最早注射的眼睛中,，可能因?yàn)檠劬δ茉谧⒁曃矬w時(shí)更好地彼此協(xié)調(diào),。
研究人員警告說(shuō),，在他們能最后陳述視網(wǎng)膜疾病中基因治療再次使用在人中是安全的之前，接下來(lái)的研究必須在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)用更多受試者進(jìn)行,。但是,，Bennett指出，該結(jié)果更好地預(yù)示了在首次試驗(yàn)中剩余患者的第二只眼睛的治療,，這些患者包括兒童,，他們可能有更好的結(jié)果，因?yàn)樗麄兊囊暰W(wǎng)膜變性程度沒(méi)有象成年人那樣嚴(yán)重,。
此外,，Bennett補(bǔ)充說(shuō)，該研究有把握使用相類似基因治療方法治療其他視網(wǎng)膜疾病,。Ashtari說(shuō),，fMRI在幫助預(yù)測(cè)患者更有可能受益于視網(wǎng)膜疾病基因治療中可能發(fā)揮未來(lái)的作用。（生物谷bioon.com）
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doi:10.1126/scitranslmed.3002865
PMC:
PMID:
AAV2 Gene Therapy Readministration in Three Adults with Congenital Blindness
Jean Bennett, Manzar Ashtari, Jennifer Wellman, Kathleen A. Marshall,Laura L. Cyckowski,Daniel C. Chung, Sarah McCague, Eric A. Pierce, Yifeng Chen, Jeannette L. Bennicelli, Xiaosong Zhu, Gui-shuang Ying, Junwei Sun, J. Fraser Wright,Alberto Auricchio, Francesca Simonelli, Kenneth S. Shindler, Federico Mingozzi,Katherine A. High and Albert M. Maguire
Abstract Demonstration of safe and stable reversal of blindness after a single unilateral subretinal injection of a recombinant adeno-associated virus (AAV) carrying the RPE65 gene (AAV2-hRPE65v2) prompted us to determine whether it was possible to obtain additional benefit through a second administration of the AAV vector to the contralateral eye. Readministration of vector to the second eye was carried out in three adults with Leber congenital amaurosis due to mutations in the RPE65 gene 1.7 to 3.3 years after they had received their initial subretinal injection of AAV2-hRPE65v2. Results (through 6 months) including evaluations of immune response, retinal and visual function testing, and functional magnetic resonance imaging indicate that readministration is both safe and efficacious after previous exposure to AAV2-hRPE65v2.
