約二千年以來,，中醫(yī)一直用一種通常稱為常山的根提取物治療瘧疾,，其中常山來自一類生長在西藏和尼泊爾的八仙花屬植物,。最近的研究表明，常山酮（溴氯哌喹酮）也可以用來治療許多種自身免疫性疾病,，其中常山酮是一種衍生自這種提取物活性成分的化合物?，F(xiàn)在，哈佛大學(xué)牙科醫(yī)學(xué)院的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種中草藥提取物粉末背后的分子秘密,。
已證明常山酮（HF）觸發(fā)一種阻斷一類有害免疫細胞發(fā)展的應(yīng)激反應(yīng)通路,，這類有害免疫細胞稱為Th 17細胞,，它被牽涉入許多自身免疫性疾病中。
"HF防止自體免疫反應(yīng),，不完全抑制免疫力",，此項新研究的通訊作者、哈佛大學(xué)牙科醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)教授 Malcolm Whitman說,，"這種化合物能激發(fā)各種自身免疫性疾病的新治療方法",。
"這項研究是一個如何解決傳統(tǒng)草藥分子機制的令人興奮的例子，它可導(dǎo)致生理調(diào)節(jié)的新見解和治療疾病的新方法",，Tracy Keller說,，他是Whitman實驗室的一名講師，也是此文章的第一作者,。
這項研究包括一個馬薩諸塞州總醫(yī)院和其他地方的跨學(xué)科研究小組的研究人員,，其中包括一個多學(xué)科小組的研究人員在和其他地方，它將被在線發(fā)表在2月12日的Nature Chemical Biology上,。
以前的研究已經(jīng)表明,，HF減少組織內(nèi)疤痕、硬皮癥（一種皮膚緊縮癥）,、多發(fā)性硬化癥,、瘢痕形成甚至癌演進。"我們認為,，HF必須作用于有許多下游效應(yīng)的信號通路",， Keller說。
在2009年,，Keller和同事們報道,，HF在不影響其他有益的免疫細胞情況下保護免受有害的Th17免疫細胞。自2006年被識別以來,，Th 17細胞是暗含在許多象炎癥性腸疾病,、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和牛皮癬一樣的自身免疫性疾病的"糟糕反應(yīng)物",。研究人員發(fā)現(xiàn),，小劑量HF降低小鼠模型上的多發(fā)性硬化癥。照這樣,，它是藥物的新軍械庫其中之一,，這種藥物選擇性地抑制自身免疫性病理不整體性地抑制免疫系統(tǒng)。進一步分析表明,，HF某種程度上打開一個參與新近發(fā)現(xiàn)的稱為氨基酸反應(yīng)通路（AAR）的基因,。
科學(xué)家們最近才理解營養(yǎng)AAR傳感通路在免疫調(diào)節(jié)與代謝信號中的作用。也有證據(jù)表明，它延長壽命并延遲熱量限制動物研究中與年齡有關(guān)的炎癥性疾病,。作為一位分類自然資源保護學(xué)家,，AAR讓細胞知道它們什么時候需要保護資源,。例如,，當(dāng)一個細胞感覺建造蛋白質(zhì)的氨基酸的有限供應(yīng)，AAR將阻斷促進炎癥的信號,，因為發(fā)炎組織需要大量的蛋白質(zhì),。
"想想停電期間我們?nèi)绾伪ｐB(yǎng)小果汁我們離開我們的設(shè)備上，上述聊天支持緊急呼叫",，Whitman說,，"細胞利用類似的邏輯"。
對當(dāng)前研究來說,，研究人員調(diào)查研究HF如何激活A(yù)AR通路,，尋找細胞用來將一個基因DNA編碼翻譯成構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸鏈的最基本過程。
研究人員能追擊稱為脯氨酸的單一氨基酸,，并發(fā)現(xiàn)HF靶向且抑制一種特異酶（tRNA合成酶,，EPRS），這種特異酶負責(zé)將脯氨酸摻入通常含有脯氨酸的蛋白質(zhì)中,。當(dāng)這發(fā)生時,，AAR響應(yīng)踢掉砸開并產(chǎn)生HF治療的療效。
提供補充的脯氨酸逆轉(zhuǎn)HF對Th 17細胞分化的效應(yīng),，而添加回其他氨基酸沒有逆轉(zhuǎn)作用,，為脯氨酸摻入建立HF特異性。補加的脯氨酸也逆轉(zhuǎn)HF的其他治療作用,，抑制它抗瘧疾的效應(yīng)及與疤痕組織相關(guān)的特定細胞過程,。再次，補充其他氨基酸卻沒有這樣的效果,。這樣固定證據(jù)清楚地表明,，HF特異地作用于受限制的脯氨酸。
研究人員認為,，HF治療模仿了細胞內(nèi)脯氨酸喪失,，這激活A(yù)AR反應(yīng)，并隨后沖擊免疫調(diào)節(jié),。研究人員還沒完全了解氨基酸限制在疾病反應(yīng)中的作用或限制脯氨酸為什么抑制Th 17細胞的產(chǎn)生,。
然而，"AAR通路顯然是一個有趣的藥物目標,，且常山酮除了其潛在的治療用途外是一種研究AAR通路的強大工具",， Whitman說。（生物谷bioon.com）
doi:10.1038/nchembio.790
PMC:
PMID:
Halofuginone and other febrifugine derivatives inhibit prolyl-tRNA synthetase
Tracy L Keller, Davide Zocco, Mark S Sundrud, Margaret Hendrick, Maja Edenius, Jinah Yum, Yeon-Jin Kim, Hak-Kyo Lee, Joseph F Cortese, Dyann F Wirth, John David Dignam, Anjana Rao, Chang-Yeol Yeo, Ralph Mazitschek, Malcolm Whitman
ABSTRACT Febrifugine, the bioactive constituent of one of the 50 fundamental herbs of traditional Chinese medicine, has been characterized for its therapeutic activity, though its molecular target has remained unknown. Febrifuginederivatives have been used to treat malaria, cancer, fibrosis and inflammatory disease. We recently demonstrated that halofuginone (HF), a widely studied derivative of febrifugine, inhibits the development of TH17-driven autoimmunity in a mouse model of multiple sclerosis by activating the amino acid response (AAR) pathway. Here we show that HF binds glutamyl-prolyl-tRNA synthetase(EPRS), inhibiting prolyl-tRNA synthetase activity; this inhibition is reversed by the addition of exogenous proline or EPRS. We further show that inhibition ofEPRS underlies the broad bioactivities of this family of natural product derivatives. This work both explains the molecular mechanism of a promising family of therapeutics and highlights the AAR pathway as an important drug target for promoting inflammatory resolution.
