在過去的數(shù)十年里,，實驗胚胎學(xué)研究已經(jīng)指出,，化學(xué)性修飾堿基是人類基因組的豐富組成部分,，已使我們不得不放棄基因只包括4種堿基的遺傳學(xué)概念,。在RNA中,，研究人員已經(jīng)鑒定出一種新的堿基修飾,，指出RNA象DNA一樣攜帶著遺傳信息,，這一RNA新發(fā)現(xiàn)再次重寫了50年以來mRNA組成的基本概念，沒有人想到mRNA會含有控制功能的內(nèi)在修飾,，5月17日的Cell發(fā)表了這一研究,。
信使RNA(mRNA)，一直被生物學(xué)家認(rèn)為是DNA和蛋白質(zhì)間的簡單中介,，通常通過腺嘌呤加甲基的方式而被化學(xué)性修飾,。一般認(rèn)為mRNA只含4種核苷堿基，新發(fā)現(xiàn)表明,，N6-甲基腺苷(m6A,，N6-methyladenosine)是mRNA的第五種堿基,，它遍布轉(zhuǎn)錄子中。20%的人類mRNA可被常規(guī)地甲基化,，5000多個不同的mRNA分子均含有m6A,，這意味著這種修飾可能廣泛地影響著基因如何表達。
1975年,，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)m6A,，當(dāng)時他們不能確定這一發(fā)現(xiàn)是否是其他RNA分子污染的結(jié)果。后來證明,，m6A出現(xiàn)在許多人類疾病基因編碼的mRNA中,，包括癌癥以及一些大腦疾病，如孤獨癥,、阿爾茨海默病,、精神分裂癥。RNA甲基化是一種可逆修飾,，是大量生物學(xué)通路和生理過程的重要步驟,。由此可見，mRNA非常復(fù)雜,，RNA甲基化作用缺陷可引起疾病,。
大家都知道，DNA和蛋白質(zhì)常被化學(xué)性開關(guān)所修飾,，這些修飾對它們健康與疾病狀態(tài)下的功能有深遠(yuǎn)影響,。90%RNA是轉(zhuǎn)運RNA(tRNA)或核糖體RNA(rRNA)，是被常規(guī)修飾的細(xì)胞內(nèi)骨干,。DNA,、蛋白質(zhì)和其他形式RNA都被修飾，那么為什么mRNA不被修飾,？為此,，研究人員對小鼠和人的mRNA樣品展開研究，用兩種抗體來識別與結(jié)合mRNA中m6A,，從而選擇性地分離出含m6A的mRNA,。通過新一代測序技術(shù)，鑒定出每一種分離mRNA的序列,。然后,，用計算算法來顯示每一種甲基化mRNA的身份。結(jié)果顯示,，檢測出成千上萬個m6A,，它們都位于mRNA的終止密碼子附近，常出現(xiàn)在多種脊椎動物mRNA的高度保守域，說明m6A位點不但對人類很重要,，更是經(jīng)過數(shù)億年進化選擇保持下來的,，因而很可能對所有動物都至關(guān)重要。
除了研究m6A如何調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)mRNA外,，他們還集中鑒定控制mRNA甲基化的酶和通路,。研究人員著重研究了肥胖癥風(fēng)險基因FTO（fat mass and obesity-associated），發(fā)現(xiàn)它編碼一種酶,，此酶能將mRNA中m6A逆轉(zhuǎn)回常規(guī)腺苷,。具FTO突變的人有過度活化的FTO酶，引起m6A水平低下,，食物攝入和代謝異常,，從而導(dǎo)致肥胖。據(jù)估計,，全球10億人有FTO突變,，此突變是肥胖癥及2型糖尿病的主要病因。將mRNA的m6A水平與這些健康問題聯(lián)系起來,，首次鑒定出FTO靶向的mRNA。當(dāng)前,，研究人員正在了解FTO突變患者m6A的調(diào)節(jié)缺陷如何導(dǎo)致肥胖癥和代謝紊亂,，同時也在開發(fā)測試法以便迅速鑒定抑制FTO活性的化合物。如果這些化合物能抑制人過度活化的FTO,，就可能導(dǎo)致形成新的糖尿病和肥胖治療法,。（生物谷bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2012.05.003
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PMID:
Comprehensive Analysis of mRNA Methylation Reveals Enrichment in 3′ UTRs and near Stop Codons
Kate D. Meyer, Yogesh Saletore, Paul Zumbo, Olivier Elemento, Christopher E. Mason, Samie R. Jaffrey
Methylation of the N6 position of adenosine (m6A) is a posttranscriptional modification of RNA with poorly understood prevalence and physiological relevance. The recent discovery that FTO, an obesity risk gene, encodes an m6A demethylase implicates m6A as an important regulator of physiological processes. Here, we present a method for transcriptome-wide m6A localization, which combines m6A-specific methylated RNA immunoprecipitation with next-generation sequencing (MeRIP-Seq). We use this method to identify mRNAs of 7,676 mammalian genes that contain m6A, indicating that m6A is a common base modification of mRNA. The m6A modification exhibits tissue-specific regulation and is markedly increased throughout brain development. We find that m6A sites are enriched near stop codons and in 3′ UTRs, and we uncover an association between m6A residues and microRNA-binding sites within 3′ UTRs. These findings provide a resource for identifying transcripts that are substrates for adenosine methylation and reveal insights into the epigenetic regulation of the mammalian transcriptome
