2012年7月5日,，北京生命科學(xué)研究所張宏實驗室在《Journal of Biological Chemistry》雜志上在線發(fā)表題為“Differential function of the two Atg4 homologues in the aggrephagy pathway in C. elegans”的文章,。該文章報道了線蟲中的Atg4的兩個同源基因在細胞自噬過程中表現(xiàn)出了不同的剪切活性，同時存在著一定程度的功能豐余性,。
細胞自噬在進化過程中是高度保守的,，在生物體的生長發(fā)育，應(yīng)對環(huán)境脅迫等生理過程中發(fā)揮著重要作用,。參與自噬作用的多數(shù)分子（簡稱為atg基因）在酵母和多細胞生物中是保守的,，但自噬作用的機制在多細胞生物中較之酵母復(fù)雜得多。同一酵母的Atg蛋白在多細胞生物中擁有多個同源基因便是這種復(fù)雜性的一個重要體現(xiàn),。Atg4是一種半胱氨酸蛋白酶,，可以通過剪切和去脂作用調(diào)節(jié)Atg8蛋白的脂化修飾。在哺乳動物細胞中,，分化出了四個Atg4的同源基因,，Atg4A、Atg4B,、Atg4C和Atg4D,，但它們各自的功能分化和生理學(xué)上的意義仍是未知。
秀麗線蟲中包含了兩個Atg4的同源基因,，atg-4.1和atg-4.2,。本研究中，我們通過遺傳篩選獲得了七個atg-4.1的突變體，顯示出在自噬作用底物蛋白聚集體降解上的缺陷,。在atg-4.2失去功能的情況下,，自噬作用底物降解沒有出現(xiàn)明顯缺陷。LGG-1/Atg8的前體只在atg-4.1的突變體中大量積累,。我們發(fā)現(xiàn)atg-4.1和atg-4.2同時功能缺失是致死的,，并且在其胚胎時期不能檢測到LGG-1/Atg8的脂化修飾形式。體外酶活分析表明ATG-4.1對LGG-1的剪切作用比ATG-4.2更為高效,。外源性表達剪切后的LGG-1/Atg8形式可以解除atg-4.1的突變體中蛋白聚集體降解上的缺陷,，并在一定程度上緩解atg-4.1； atg-4.2雙重突變體中蛋白聚集體的累積,。
我所博士研究生吳凡為文章的第一作者,，論文的其它作者包括李玉平，王付欣以及日本的Nobuo N. Noda博士,。張宏博士為本文的通訊作者,，該項研究由科技部和北京市政府資助，在北京生命科學(xué)研究所完成,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1074/jbc.M112.365676
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Differential function of the two Atg4 homologues in the aggrephagy pathway in C. elegans
Fan Wu1, Yuping Li1, Fuxin Wang1, Nobuo N. Noda2 and Hong Zhang1,*
The presence of multiple homologues of the same yeast Atg protein endows an additional layer of complexity on the autophagy pathway in higher eukaryotes. The physiological function of the individual genes, however, remains largely unknown. Here we investigated the role of the two C. elegans homologues of the cysteine protease Atg4 in the pathway responsible for degradation of protein aggregates. Loss of atg-4.1 activity causes defective degradation of a variety of protein aggregates, whereas atg-4.2 mutants remove these substrates normally. LGG-1 precursors accumulate in atg-4.1 mutants, but not atg-4.2 mutants. LGG-1 puncta, formation of which depends on lipidation of LGG-1, are present in atg-4.1 and atg-4.2 single mutants, but are completely absent in atg-4.1; atg-4.2 double mutants. In vitro enzymatic analysis revealed that ATG-4.1 processes LGG-1 precursors about 100 fold more efficiently than ATG-4.2. Expression of a mutant form LGG-1, which mimics the processed precursor, rescues the defective autophagic degradation of protein aggregates in atg-4.1 mutants and, to a lesser extent, in atg-4.1; atg-4.2 double mutants. Our study reveals that ATG-4.1 and ATG-4.2 are functionally redundant yet display differential LGG-1 processing and deconjugating activity in the aggrephagy pathway in C. elegans.
