2012年10月11日 訊 /生物谷BIOON/ --研究人員首次詳細(xì)地描述神經(jīng)降壓素(neurotensin)如何與它的受體相互作用，其中神經(jīng)降壓素是一種調(diào)節(jié)大腦中神經(jīng)細(xì)胞活性的神經(jīng)肽激素,。他們的研究提示著這種神經(jīng)肽激素利用一種新的結(jié)合機(jī)制來(lái)激活一類被稱作G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptor, GPCR)的受體,。相關(guān)研究結(jié)果于近期刊登在Nature期刊上。
來(lái)自美國(guó)國(guó)家神經(jīng)性疾病和中風(fēng)研究所的研究人員Reinhard Grisshammer博士說(shuō),，“了解這種肽如何結(jié)合到它的受體應(yīng)當(dāng)有助于科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出更好的藥物,。”
神經(jīng)降壓素結(jié)合到它的受體啟動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)。之前的研究已表明神經(jīng)降壓素可能參與帕金森疾病,、精神分裂癥,、溫度調(diào)控、疼痛和癌細(xì)胞生長(zhǎng),。
Grisshammer博士和他的同事們利用X射線晶體學(xué)證實(shí)當(dāng)結(jié)合到神經(jīng)降壓素時(shí),，這種受體在原子水平細(xì)節(jié)上看起來(lái)像什么。他們的結(jié)果提供最為直接和詳細(xì)的圖片來(lái)描述這種相互作用,，并且這種相互作用可能改變科學(xué)家們開(kāi)發(fā)靶向類似的神經(jīng)肽受體的藥物的方式,。
神經(jīng)降壓素受體和其他GPCR屬于一個(gè)大的膜蛋白家族，它們能夠被一系列被稱作配體的分子所激活,。在這項(xiàng)研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)降壓素結(jié)合到它的受體的外面，即正好在這種受體的表面,。這些結(jié)果提示著神經(jīng)肽以一種與較小的配體不同的方式激活GPCR,。
產(chǎn)生很好衍射性能的結(jié)合著神經(jīng)肽的GPCR晶體是非常困難的。Grisshammer博士和他的同事們花費(fèi)數(shù)年才獲得關(guān)于這種神經(jīng)降壓素受體的研究結(jié)果,。他們利用重組基因技術(shù)來(lái)構(gòu)建出一種穩(wěn)定的神經(jīng)降壓素受體版本,，它能夠緊密地結(jié)合神經(jīng)降壓素。與此同時(shí),，他們利用最新的方法獲得結(jié)合著一種較短的神經(jīng)降壓素版本的神經(jīng)降壓素受體的晶體,。
這些研究結(jié)果是首次X射線晶體學(xué)研究來(lái)發(fā)現(xiàn)一種神經(jīng)肽激動(dòng)劑是如何結(jié)合到神經(jīng)肽GPCR之上。然而,，還需更多的研究來(lái)完全理解這種GPCR的詳細(xì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1038/nature11558
PMC:
PMID:
Structure of the agonist-bound neurotensin receptor
Jim F. White, Nicholas Noinaj, Yoko Shibata, James Love, Brian Kloss, Feng Xu, Jelena Gvozdenovic-Jeremic, Priyanka Shah, Joseph Shiloach, Christopher G. Tate & Reinhard Grisshammer
Neurotensin (NTS) is a 13-amino-acid peptide that functions as both a neurotransmitter and a hormone through the activation of the neurotensin receptor NTSR1, a G-protein-coupled receptor (GPCR). In the brain, NTS modulates the activity of dopaminergic systems, opioid-independent analgesia, and the inhibition of food intake; in the gut, NTS regulates a range of digestive processes. Here we present the structure at 2.8 Å resolution of Rattus norvegicus NTSR1 in an active-like state, bound to NTS8–13, the carboxy-terminal portion of NTS responsible for agonist-induced activation of the receptor. The peptide agonist binds to NTSR1 in an extended conformation nearly perpendicular to the membrane plane, with the C terminus oriented towards the receptor core. Our findings provide, to our knowledge, the first insight into the binding mode of a peptide agonist to a GPCR and may support the development of non-peptide ligands that could be useful in the treatment of neurological disorders, cancer and obesity.
