11月21日,，中國科學(xué)院北京基因組研究所重大疾病基因組與個體化醫(yī)療實(shí)驗(yàn)室 “百人計(jì)劃”研究員楊運(yùn)桂研究組，與美國芝加哥大學(xué)何川教授實(shí)驗(yàn)室和奧斯陸大學(xué)Arne Klungland教授合作完成的“RNA甲基化表觀遺傳新機(jī)制研究項(xiàng)目”取得重要進(jìn)展,，相關(guān)學(xué)術(shù)論文在Cell子刊 Molecular Cell 雜志以 ALKBH5 is a Mammalian RNA Demethylase that Impacts RNA Metabolism and Mouse Fertility 為題在線發(fā)表,。本研究工作為可逆RNA甲基化作為一種新的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制提供了直接生物學(xué)證據(jù)，為代謝性疾病,、生殖發(fā)育和惡性腫瘤的早期診斷與有效治療提供了新的思路和研究方向,。
本論文所關(guān)注的6-甲基腺嘌呤(N6-methyl-adenosine(m6A))是高等生物中含量最為豐富的一種RNA甲基化形式，其甲基化由SAM類甲基化轉(zhuǎn)移酶催化而成,。m6A是mRNA中存在的主要甲基化形式,，可能參與mRNA剪接、運(yùn)輸?shù)燃庸み^程,，但mRNA中m6A的生物學(xué)功能并不清楚,。本研究工作從生化，基因組學(xué),、細(xì)胞及模式生物多層次水平上,，發(fā)現(xiàn)和鑒定了第二個m6A去甲基化酶-與FTO同屬加雙酶AlkB家族的ALKBH5，進(jìn)一步證實(shí)了可逆m6A甲基化調(diào)控mRNA表達(dá)水平和RNA代謝過程,；ALKBH5敲除小鼠生精小管細(xì)胞中mRNA的m6A甲基化水平升高,，同時引起睪丸萎縮，精子數(shù)量減少,，質(zhì)量下降,，生育率下降等病變，證實(shí)ALKBH5介導(dǎo)的RNA m6A去甲基化調(diào)控精子發(fā)育等重要生理功能。
2010年6月,，由楊運(yùn)桂研究員及奧斯陸大學(xué)Arne Klungland教授共同發(fā)起,，中國科學(xué)院北京基因組研究所與挪威奧斯陸大學(xué)聯(lián)合成立了“BIG-OSLO基因組結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”，旨在互惠合作的基礎(chǔ)上,，推動在基因組學(xué),，分子細(xì)胞生物學(xué)等領(lǐng)域的共同發(fā)展。本研究工作即為雙方與美國芝加哥大學(xué)何川教授實(shí)驗(yàn)室合作項(xiàng)目之一,，三方利用各自在細(xì)胞,，基因組學(xué)，動物模型,，及化學(xué)生物學(xué)方面的優(yōu)勢，對ALKBH5作為RNA m6A去甲基化酶活性與生物學(xué)功能進(jìn)行了系統(tǒng)研究,。2011年楊運(yùn)桂研究員實(shí)驗(yàn)室與何川教授實(shí)驗(yàn)室合作,，發(fā)現(xiàn)了該甲基化形式的第一個去甲基化酶——肥胖基因FTO，首次證實(shí)了m6A甲基化修飾的動態(tài)可逆性（Jia G. et al. Nature Chemical Biology, 2011）,。
DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳標(biāo)記在基因功能調(diào)控中的作用性受到了一致的認(rèn)可,，同時也是近年來的研究熱點(diǎn)。相對而言,，RNA甲基化雖然種類繁多,，普遍存在于各種高級生物中，但是由于多年來缺乏有效的檢測手段,，所以相關(guān)的研究一直停滯不前,，RNA甲基化的生物學(xué)功能也一直未能引起足夠重視。在過去的十?dāng)?shù)年里,，直到目前為止科學(xué)家們都只將RNA修飾作為一種微調(diào)控基因表達(dá)的機(jī)制,。兩種RNA m6A去甲基化酶的發(fā)現(xiàn)和鑒定，及它們所調(diào)控的生物學(xué)功能的多樣性,，證明m6A是一種動態(tài)可逆RNA修飾方式,，m6A甲基化水平的變化與RNA代謝和功能發(fā)揮有密切的關(guān)系。
該項(xiàng)工作得到了科技部,、國家自然科學(xué)基金委,、中國科學(xué)院及教育部經(jīng)費(fèi)的支持。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.molcel.2012.10.015
PMC:
PMID:
ALKBH5 Is a Mammalian RNA Demethylase that Impacts RNA Metabolism and Mouse Fertility
Guanqun Zheng, John Arne Dah, Yamei Niu, Peter Fedorcsak, Chun-Min Huang, Charles J. Li, Cathrine B. Vagbo, Yue Shi, Wen-Ling Wang, Shu-Hui Song, Zhike Lu, Ralph P.G. Bosmans, Qing Dai, Ya-Juan Hao, Xin Yang, Wen-Ming Zhao, Wei-Min Tong, Xiu-Jie Wang, Florian Bogdan, Kari Furu, Ye Fu, Guifang Jia, Xu Zhao, Jun Liu, Hans E. Krokan, Arne Klungland, Yun-Gui Yang, Chuan He
N6-methyladenosine (m6A) is the most prevalent internal modification of messenger RNA (mRNA) in higher eukaryotes. Here we report ALKBH5 as another mammalian demethylase that oxidatively reverses m6A in mRNA in vitro and in vivo. This demethylation activity of ALKBH5 significantly affects mRNA export and RNA metabolism as well as the assembly of mRNA processing factors in nuclear speckles. Alkbh5-deficient male mice have increased m6A in mRNA and are characterized by impaired fertility resulting from apoptosis that affects meiotic metaphase-stage spermatocytes. In accordance with this defect, we have identified in mouse testes 1,551 differentially expressed genes that cover broad functional categories and include spermatogenesis-related mRNAs involved in the p53 functional interaction network. The discovery of this RNA demethylase strongly suggests that the reversible m6A modification has fundamental and broad functions in mammalian cells.
