人類基因組中并不是所有的堿基都容易發(fā)生突變,，基因組也會出現(xiàn)“冷熱不均”的現(xiàn)象,，近期一研究組發(fā)現(xiàn)了獲取DNA新生突變集群的方法,，并指出這種單堿基對變化出現(xiàn)的可能性相差了三個數(shù)量級,。牛津大學(xué)的Chris P. Ponting對此進(jìn)行了深入評點(diǎn),。
父母生殖細(xì)胞形成時所發(fā)生的胚系de novo突變（germline de novo mutation，DNM）在人類疾病中發(fā)揮著重要作用,。對于神經(jīng)發(fā)育異常類疾病,，高度外顯的等位基因一般會受到強(qiáng)烈的負(fù)選擇。這類等位基因亦被稱為新生突變（de novo mutation）,，可在數(shù)代中進(jìn)行分離,，一般較易在后代中觀察到的。
如若想要深入了解此類疾病的遺傳機(jī)制,，必須先明確引起人類遺傳多樣性,、突變過程以及塑造基因變異模式的內(nèi)在和外在因素。突變本身是個隨機(jī)過程,，但特定位點(diǎn)的突變概率在基因組中并不一致,。已有研究表明區(qū)域突變受到基因組特征的影響，但至今尚無科學(xué)家能夠提出完整的胚系突變模式,。
研究人員通過對10對同卵雙胞胎自閉癥患者及其正常父母進(jìn)行了全基因組測序,，在總共60億個堿基對中檢測出近600個生殖系突變，其中在每個孩子身上檢測出平均60個突變,。同時考慮到年齡對突變速率的影響,，研究人員還巧妙地設(shè)計了父親年齡偏大(>40歲)和偏小(<30歲)兩組各5個家系進(jìn)行研究。
結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn)每個后代中平均包含58個新生突變,，人類基因組平均突變率大約為10-8數(shù)據(jù)級,。同時也證實(shí)這種新生突變的發(fā)生與其父親的年齡密切相關(guān)，但母親年齡對突變的影響并不明顯,。研究還對精原細(xì)胞中的核苷酸替代積累進(jìn)行精確量化,，發(fā)現(xiàn)每年大致會出現(xiàn)一個新生突變。
除此之外,，胚系新生突變在基因組中表現(xiàn)出高度的非隨機(jī)性,，并且比預(yù)期更為聚集。這種區(qū)域突變率可能受到DNA序列內(nèi)在特征和染色體結(jié)構(gòu)等多種因素的共同影響,，比如DNA酶超突變性,、GC含量、核小體占位,、重組率、簡單重復(fù)及該位點(diǎn)附近的三核苷酸序列等因素會影響到特定位點(diǎn)突變速率,。
由此研究人員推測高突變基因有可能與疾病相關(guān),。當(dāng)他們預(yù)測基因的突變率時，發(fā)現(xiàn)與自閉癥相關(guān)的基因相比一般的基因更加易變,，這表明一些導(dǎo)致自閉癥的遺傳禍?zhǔn)资峭蛔儫狳c(diǎn),。
近期自閉癥研究接連獲得重要成果,，比如一組研究人員發(fā)現(xiàn)eIF4E蛋白合成水平過高的小鼠表現(xiàn)出類似孤獨(dú)癥的行為，包括反復(fù)埋石頭等重復(fù)性行為,、社交減少以及行為缺乏靈活性（無法通過稍作修改的迷宮）,。研究還顯示，在這些小鼠與異常行為有關(guān)的大腦區(qū)域中,，神經(jīng)元間的通訊也發(fā)生了改變,。
研究人員利用藥物4EGI-1來減少eIF4E蛋白的合成水平，希望能夠使患病小鼠的蛋白合成回復(fù)到正常水平,，從而逆轉(zhuǎn)類孤獨(dú)癥行為,。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，接受治療的小鼠重復(fù)性行為減少,，與其它小鼠的交流增多,，并且成功通過了稍作修改的迷宮，說明其行為的靈活性增強(qiáng),。研究人員指出,，這些小鼠大腦中eIF4E蛋白的合成水平回復(fù)到了與正常小鼠相當(dāng)?shù)乃健?/p>
這項(xiàng)研究為人們提供了寶貴的孤獨(dú)癥小鼠模型，用這一模型可以方便地測試許多靶標(biāo)eIF4E的藥物,。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.cell.2012.12.002
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Loaded Dice for Human Genome Mutation
Chris P. Ponting
Not all bases in the human genome are equally prone to chance mutations. Michaelson et al. show that individuals can acquire clusters of de novo DNA changes and propose that the likelihood of single base pair change differs across three orders of magnitude.
