來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員在新研究中揭示了過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)調(diào)控KLF4表達(dá)的分子機(jī)制及其生物學(xué)功能，相關(guān)論文發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》（JBC）上,。
文章的通訊作者是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的劉芝華研究員,，其主要研究方向?yàn)槭彻馨┳兊姆肿訖C(jī)理研究，目前主要研究S100家族成員及KLF4在腫瘤細(xì)胞分化調(diào)節(jié)及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用及分子機(jī)制,，轉(zhuǎn)錄調(diào)控及表觀遺傳學(xué)調(diào)控,，在DNA損傷修復(fù)及放化療敏感性中的作用等。
過(guò)氧化物酶增殖體激活受體（PPARs）屬核激素受體超家族,，共有三種亞型PPARα,、PPARδ和PPARγ）。像這一超家族的其他成員一樣,，PPARs通過(guò)結(jié)合特異靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的反應(yīng)元件從而介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)控,。在PPARs的三種亞型中，研究得最為廣泛的是PPARγ,，其與脂肪形成,、免疫應(yīng)答以及脂質(zhì)和糖類代謝等多種生理過(guò)程密切相關(guān)。近年來(lái) ,，許多體外研 究發(fā)現(xiàn) ,，配體 活化的PPARγ可以抑制細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞分化,、誘導(dǎo)細(xì) 胞凋 亡,、抑制血管形成 ，從而具有抗腫瘤的生物效應(yīng),。
KLF4(Kruppel—like factor4)是在1996年被發(fā)現(xiàn)的一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子,它是Spl/Kruppel樣鋅指轉(zhuǎn)錄因子家族的成員之一,該家族是機(jī)體內(nèi)一類具有重要功能的蛋白質(zhì),它們參與調(diào)控細(xì)胞增殖,、分化、胚胎發(fā)育等重要生命過(guò)程,并與腫瘤等多種疾病有關(guān),。近來(lái)有研究表明PPARγ可轉(zhuǎn)錄激活KLF4,，但對(duì)于其調(diào)控機(jī)制仍不是很清楚。
在這篇文章中,，ChIP和EMSA實(shí)驗(yàn)研究人員證實(shí)PPARγ是通過(guò)直接結(jié)合KLF4啟動(dòng)子的PPAR反應(yīng)元件(PPRE)調(diào)控了KLF4的表達(dá),。PPRE定位在KLF4 ATG密碼子的上游-1657bp—— -1669bp，是TGZ轉(zhuǎn)錄激活誘導(dǎo)的KLF4表達(dá)的必要條件,。此外,，研究人員還發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定沉默KLF4可明顯抑制PPARγ配體誘導(dǎo)的細(xì)胞G1/S期阻滯和抗增殖效應(yīng)。
新研究從分子水平證明KLF4是一個(gè)直接受PPARγ蛋白調(diào)控的下游靶基因,。PPARγ特異地通過(guò)KLF4啟動(dòng)子的PPRE反應(yīng)元件而活化了KLF4的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。作為一個(gè)直接受PPARγ調(diào)控的下游靶基因,KLF4在由PPARγ介導(dǎo)的細(xì)胞周期抑制過(guò)程中但任著重要的角色,。這些研究結(jié)果不僅完善了對(duì)PPARγ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的認(rèn)識(shí),，而且為PPARγ激動(dòng)劑在腫瘤治療中的應(yīng)用提供新的思路和線索,。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1074/jbc.M111.317487
PMC:
PMID:
Peroxisome proliferator-activated receptor γ agonists induce cell cycle arrest through transcriptional regulation of Kruppel-like factor 4
Sheng Li, Qibing Zhou, Huan He, Yahui Zhao and Zhihua Liu*
Peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ), a subgroup of ligand-activated nuclear receptors, plays critical roles in cell cycle regulation, differentiation, apoptosis and invasion. PPARγ is involved in tumorigenesis and is a potent target for cancer therapy. PPARγ transactivation of KLF4 has been demonstrated in various studies; however, how PPARγ regulates KLF4 expression is not clear. In this study, we revealed that PPARγ regulates the expression of KLF4 by binding directly to the PPAR response element (PPRE) within the KLF4 promoter. The PPRE resided at -1657bp to -1669bp upstream of the KLF4 ATG codon, which is essential for the transactivation of TGZ-induced KLF4 expression. Furthermore, we found that stable silencing of KLF4 obviously suppressed the G1/S arrest and anti-proliferation effects induced by PPARγ ligands. Taken together, our data indicated that upregulating KLF4 upon PPARγ activation is mediated through PPRE in KLF4 promoter, thus providing further insights into PPARγ signal transduction pathway as well as a novel cancer therapeutic strategy
