科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種基因——干擾素Lambda 4(IFNL4),，它能夠阻礙丙型肝炎病毒感染的清除。他們還發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因中存在一種遺傳變異,，該變異能夠預(yù)測(cè)患者對(duì)丙肝感染治療的反應(yīng),。這項(xiàng)研究的結(jié)果由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院癌癥研究所(NCI)的調(diào)查人員獲得，他們的合作者包括了美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）和其他機(jī)構(gòu),，研究結(jié)果被刊登在2013年1月6日的Nature Genetics雜志上,。
丙肝病毒的慢性感染會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝癌。在受到丙型肝炎病毒強(qiáng)烈感染的人群中,，有多達(dá)80%的人不能清除病毒,，并會(huì)逐漸發(fā)展為慢性丙型肝炎，其中約有5%會(huì)發(fā)展成肝癌,。就現(xiàn)有的丙肝病毒感染治療方法來(lái)說(shuō),，非洲血統(tǒng)的患者對(duì)治療的反應(yīng)往往沒(méi)有歐洲或亞洲血統(tǒng)的人好。
在之前的研究中,，全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)已經(jīng)確定了與HCV治療和HCV感染的自發(fā)性清除相關(guān)的常見(jiàn)遺傳性基因標(biāo)志物,。這些標(biāo)志物位于第19號(hào)染色體，與一個(gè)已知的干擾素基因IFNL3的距離很近,。然而,，對(duì)IFNL3的分子研究并不能解釋全基因關(guān)聯(lián)分析與自發(fā)性病毒清除和治療反應(yīng)的聯(lián)系。為了發(fā)現(xiàn)新的基因,，這些調(diào)查者們利用一項(xiàng)RNA測(cè)序技術(shù)測(cè)定了感染HCV的人類(lèi)肝細(xì)胞模型,。
本研究的領(lǐng)導(dǎo)者之一Ludmila Prokunina-Olsson博士說(shuō)：“通過(guò)利用RNA測(cè)序我們了解到了這一DNA區(qū)域中已知內(nèi)容以外的信息。令人欣喜的是我們發(fā)現(xiàn)了一種新的基因,。除此之外,，利用這項(xiàng)技術(shù)來(lái)發(fā)現(xiàn)其它一些重要的基因也是有可能的。”
研究人員發(fā)現(xiàn),，編碼IFNL4的區(qū)域有一個(gè)突變體,，它有兩種可選的形式。其中一種形式被稱(chēng)為deltaG,，它會(huì)導(dǎo)致組成DNA的四個(gè)堿基之一發(fā)生缺失,。這一改變導(dǎo)致了基因移碼，從而產(chǎn)生了IFNL4蛋白,；而另一種沒(méi)有缺失的形式則不能產(chǎn)生IFNL4,。通過(guò)分析參與這項(xiàng)臨床研究的感染HCV的美國(guó)黑人和美國(guó)白人，作者發(fā)現(xiàn)IFNL4蛋白的存在與較差的病毒自我清除和較差的病毒治療反應(yīng)有關(guān),。這一缺失突變體在美國(guó)黑人種族中更為普遍,，這可能部分解釋了為何非裔美國(guó)人對(duì)現(xiàn)有的HCV療法的響應(yīng)要比亞洲和歐洲血統(tǒng)的人差。
NCI的Thomas R。 O'Brien醫(yī)生說(shuō)：“我們的工作實(shí)現(xiàn)了基因組時(shí)代的一些承諾——首先是對(duì)生物學(xué)更深入的理解,；第二是個(gè)性化醫(yī)療,；第三是新的潛在療法。現(xiàn)在我們能立刻實(shí)現(xiàn)前兩個(gè)承諾,。我們已經(jīng)確定了IFNL4這一新基因,，這可能有利于我們更好地理解人類(lèi)對(duì)病毒感染的反應(yīng)，同時(shí),，這一新的遺傳標(biāo)記物還可能轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用上去,，因?yàn)樗鼙痊F(xiàn)有的基因測(cè)試方法更好地預(yù)測(cè)美國(guó)黑人患者對(duì)HCV治療的效果。對(duì)于第三點(diǎn)承諾,，INFL4蛋白或許能夠作為HCV感染或其它疾病的一個(gè)新的治療靶標(biāo),。”
這一新基因編碼了一種干擾素-lambda，而干擾素-lambda蛋白家族有4個(gè)成員,，其中的3個(gè)(IFNL1,， IFNL2和IFNL3)在十幾年前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了。但是現(xiàn)在IFNL 4蛋白損害HCV清除的機(jī)制我們還不清楚,，接下來(lái)還需要更深入的研究來(lái)探索這一新蛋白在正常和疾病條件下的分子功能,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/ng.2521
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A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus
Ludmila Prokunina-Olsson,1 Brian Muchmore,1 Wei Tang,1 Ruth M Pfeiffer,2 Heiyoung Park,3 Harold Dickensheets,4 Dianna Hergott,1, 5 Patricia Porter-Gill,1 Adam Mumy,1 Indu Kohaar,1 Sabrina Chen,6 Nathan Brand,1 McAnthony Tarway,1 Luyang Liu,1 Faruk Sheikh,4 Jacquie Astemborski,7 Herbert L Bonkovsky,8 Brian R Edlin,9, 10 Charles D Howell,11 Timothy R Morgan,12, 13 David L Thomas,7, 14 Barbara Rehermann,3 Raymond P Donnelly4 & Thomas R O'Brien5
Chronic infection with hepatitis C virus (HCV) is a common cause of liver cirrhosis and cancer. We performed RNA sequencing in primary human hepatocytes activated with synthetic double-stranded RNA to mimic HCV infection. Upstream of IFNL3 (IL28B) on chromosome 19q13.13, we discovered a new transiently induced region that harbors a dinucleotide variant ss469415590 (TT or ΔG), which is in high linkage disequilibrium with rs12979860, a genetic marker strongly associated with HCV clearance. ss469415590[ΔG] is a frameshift variant that creates a novel gene, designated IFNL4, encoding the interferon-λ4 protein (IFNL4), which is moderately similar to IFNL3. Compared to rs12979860, ss469415590 is more strongly associated with HCV clearance in individuals of African ancestry, although it provides comparable information in Europeans and Asians. Transient overexpression of IFNL4 in a hepatoma cell line induced STAT1 and STAT2 phosphorylation and the expression of interferon-stimulated genes. Our findings provide new insights into the genetic regulation of HCV clearance and its clinical management.
