人類(lèi)基因組中有一些小DNA片段,，盡管它們的序列與各種基因的DNA序列幾乎完全相同，長(zhǎng)期以來(lái)卻被視作是非編碼的“垃圾”DNA。因此被稱(chēng)作為“假基因”（pseudogene）。
現(xiàn)在，來(lái)自斯克里普斯研究所(TSRI)的科學(xué)家們?cè)谄漕I(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究中,，揭示了假基因調(diào)控一種稱(chēng)作為PTEN的癌癥相關(guān)基因活性的機(jī)制。研究結(jié)果表明可以通過(guò)靶向假基因來(lái)控制PTEN活性,。相關(guān)論文發(fā)表在最新一期的《自然結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上,。
該研究小組的研究結(jié)果表明假基因具有比我們從前所認(rèn)為更大的作用。這一研究發(fā)現(xiàn)改變了我們對(duì)于活細(xì)胞內(nèi)部全貌的認(rèn)識(shí),，為以多重,、重疊、互作為特征的已頗為擁擠的基因網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D添加了新的一層復(fù)雜性,。
斯克里普斯研究所研究小組負(fù)責(zé)人Kevin Morris說(shuō),，了解假基因相互影響及控制人體中基因網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制，可能會(huì)促成新的途徑解決由于這些基因網(wǎng)絡(luò)破壞引起的相關(guān)疾病,。
“這提高了我們對(duì)于癌癥中基因調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí),，以及現(xiàn)在我們有可能如何才能控制它們，”Morris說(shuō),。
起作用的基因和假基因
十年前,，人類(lèi)基因組計(jì)劃解碼了我們整個(gè)DNA序列。人類(lèi)基因組計(jì)劃的焦點(diǎn)主要集中于基因——編碼蛋白質(zhì),，由此支配和調(diào)控所有生物功能過(guò)程的遺傳序列,。然而這些基因只是基因組的一小部分。人類(lèi)基因組中的絕大部分DNA都是不會(huì)生成蛋白質(zhì)的非編碼序列,。
在分子生物學(xué)的早期,，科學(xué)家們推測(cè)這些大量的DNA片段不具有活性，因而將它們稱(chēng)之為“垃圾”,。而構(gòu)成大片非編碼DNA的假基因,，被視作為是垃圾的一部分。雖然它們與基因相似,，卻不編碼蛋白質(zhì),。
新研究結(jié)果駁斥了這一觀點(diǎn)，表明這些遺傳物質(zhì)在控制人類(lèi)基因活性中起深遠(yuǎn)的作用,。這種基因控制的獲得或喪失可造成健康和疾病組織差異,。例如，在癌癥中,，某些基因變得更為活躍,，而另一些通常情況下應(yīng)該停止癌性生長(zhǎng)的基因卻受到抑制,。
在新研究中，Morris和同事們發(fā)現(xiàn),，假基因可以影響人類(lèi)基因PTEN的活性。PTEN長(zhǎng)期以來(lái)與癌癥相關(guān),，被歸類(lèi)于“腫瘤抑制”基因,，表明它具有阻止腫瘤生長(zhǎng)的能力。但是在許多類(lèi)型的癌癥中,，PTEN基因被關(guān)閉,，使得腫瘤肆意生長(zhǎng)。
有趣的可能性
Morris和同事們發(fā)現(xiàn),，與PTEN享有相同序列的假基因,，能夠以?xún)煞N方式調(diào)控PTEN基因：或是通過(guò)抑制PTEN基因啟動(dòng)子來(lái)抑制它，或是借助PTEN靶向性調(diào)控micro-RNAs,，在基因轉(zhuǎn)錄物表達(dá)后影響PTEN蛋白,。
一些公司已經(jīng)開(kāi)始尋找諸如PTEN假基因等作為潛在新藥的靶點(diǎn)。新工作提供了一個(gè)原理證明,，靶向假基因可以調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)室中培育的癌細(xì)胞生長(zhǎng),。
相同的原理或許也適用于其他的某一正常人類(lèi)基因發(fā)揮異常活性的疾病,，或是感染性疾病,，作為一種途徑關(guān)閉屬于某些病毒或細(xì)菌的一些關(guān)鍵基因。
Morris指出,，控制假基因目前還存在許多的實(shí)際問(wèn)題,。設(shè)計(jì)一種直接靶向假基因的藥物，以當(dāng)前的技術(shù)給藥將成為一個(gè)難題,，因?yàn)檫@要求將這些藥物傳遞至精確的細(xì)胞,，而不波及其他。這些藥物對(duì)于健康組織有可能是有毒的,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nsmb.2516
PMC:
PMID:
A pseudogene long-noncoding-RNA network regulates PTEN transcription and translation in human cells
Per Johnsson, Amanda Ackley, Linda Vidarsdottir, Weng-Onn Lui,Martin Corcoran,Dan Grandér & Kevin V Morris.
PTEN is a tumor-suppressor gene that has been shown to be under the regulatory control of a PTEN pseudogene expressed noncoding RNA, PTENpg1. Here, we characterize a previously unidentified PTENpg1-encoded antisense RNA (asRNA), which regulates PTEN transcription and PTEN mRNA stability. We find two PTENpg1 asRNA isoforms, α and β. The α isoform functions in trans, localizes to the PTEN promoter and epigenetically modulates PTEN transcription by the recruitment of DNA methyltransferase 3a and Enhancer of Zeste. In contrast, the β isoform interacts with PTENpg1 through an RNA-RNA pairing interaction, which affects PTEN protein output through changes of PTENpg1 stability and microRNA sponge activity. Disruption of this asRNA-regulated network induces cell-cycle arrest and sensitizes cells to doxorubicin, which suggests a biological function for the respective PTENpg1 expressed asRNAs.
