長期以來,，抗菌藥物被引入臨床后往往出現(xiàn)相同的發(fā)展軌跡：引入之初,，它很有效,，后來一小部分具有內(nèi)在或獲得性耐藥機(jī)制的細(xì)菌“適者生存”了下來,，隨著這部分細(xì)菌的逐步發(fā)展,，該藥功效逐漸減退,，直至被淘汰。現(xiàn)在,，對多種抗菌藥產(chǎn)生耐藥的病原體在全球各地陸續(xù)出現(xiàn),，因此,，新型抗菌藥的研發(fā)應(yīng)如何適應(yīng)這一形勢成為難題。
細(xì)菌耐藥催生新抗生素
目前,，每一大類的抗菌藥物,，包括天然和人工合成的，在首次臨床應(yīng)用之后的1~10年間,，細(xì)菌都已出現(xiàn)耐藥性,。在20世紀(jì)40年代，采用第一代青霉素治療葡萄球菌感染之后,，在一年之內(nèi),，金黃色葡萄球菌中已出現(xiàn)耐藥；10年之后,，β-內(nèi)酰胺耐藥促進(jìn)了甲氧西林青霉素的開發(fā)和進(jìn)入臨床,；到了1986年，耐甲氧西林青霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)變得很普遍,，萬古霉素(Vancomycin)成為治療MRSA感染的一線抗生素,；從那時以后,，MRSA已經(jīng)進(jìn)化到耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(V-RSA),；在上世紀(jì)90年代末，喹諾酮類抗菌藥與達(dá)福普丁(Dalfopristin)聯(lián)合應(yīng)用以及唑烷酮類(Oxazolidinones)抗菌藥相繼成為新的治療選擇,。
最新的研究顯示,，具有臨床意義的耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生時間是受多因素影響的，如所用藥物的數(shù)量,、適用范圍,，對于選擇耐藥細(xì)菌所使用亞治療水平抗菌藥的次數(shù)，所存現(xiàn)有的耐藥機(jī)制,，殺傷靶細(xì)菌中出現(xiàn)耐藥所需要的突變數(shù)量以及耐藥細(xì)菌的適應(yīng)性等,。
三大結(jié)構(gòu)類型成為主流
據(jù)估計(jì)，美國2002年有六種抗菌藥物的銷售額均在10億美元以上,。這六種藥物包括兩種β-內(nèi)酰胺類[(頭孢曲松(CeftriaxoneSodium)和阿莫西林/克拉維酸鉀(ClavulanatePotassium)組合)],、兩種大環(huán)內(nèi)酯藥物[(阿奇霉素(Azithromycin)和克拉霉素(Clarithromycin)]、兩種氟喹諾酮類藥物[(環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)和左氧氟沙星(Levafloxacin)],。
這6種抗菌藥物反映的三大結(jié)構(gòu)類型,，已成為40年來抗菌藥物“舞臺”的支柱。頭孢曲松屬于第三代頭孢菌素,；Augmentin是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀和第二代青霉素阿莫西林的組合——這是半合成制劑改進(jìn)了β-內(nèi)酰胺天然產(chǎn)品的功效,，用以抵御不斷產(chǎn)生耐藥的病原體；阿奇霉素和克拉霉素是天然產(chǎn)品紅霉素的第二代改進(jìn)型,。另外,，第三代大環(huán)內(nèi)酯藥物現(xiàn)已在歐洲獲得批準(zhǔn),，在美國正在為臨床批準(zhǔn)進(jìn)行評價。銷售最好的喹諾酮類藥物是第二代產(chǎn)品,，對其更新的第三代產(chǎn)品如加替沙星(Ggatifloxacin)已在近年被引入臨床,。
目前正在開發(fā)的許多制劑只是對上述三大類抗菌藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行小的改進(jìn)，這些第二代和第三代產(chǎn)品并不具有全新的分子結(jié)構(gòu),。其它抗菌藥物也有改進(jìn)型產(chǎn)品,，例如四環(huán)素和脂糖肽類的萬古霉素和潔霉素(Teicoplanin)類，經(jīng)過改進(jìn)獲得對目前最常見致病菌的抗菌療效,；脂肽類(Lipopeptide)抗菌藥正在進(jìn)行新藥批準(zhǔn)的評價,，它是通過與脂糖肽類(Glycopeptide)抗生素潔霉素完全不同的機(jī)制起作用的，可能彌補(bǔ)耐萬古霉素腸球菌的這一缺陷,。
天然抗生素 好景難再
在過去70年中,，抗菌藥物的發(fā)展可以分成兩大潮流：天然結(jié)構(gòu)的抗生素和人工合成的抗菌藥物。20世紀(jì)40年代至60年代是微生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)抗生素的“黃金時代”,?？股鼐哂袕?fù)雜構(gòu)架和致密配置的功能基團(tuán)，這些復(fù)雜結(jié)構(gòu)意味著,，進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)只能是通過發(fā)酵而不是完全化學(xué)合成,，這些大分子藥物的口服生物利用度也受限。為了對付細(xì)菌耐藥的挑戰(zhàn),，需要對抗生素產(chǎn)品進(jìn)行不斷的改進(jìn)和創(chuàng)新,。化學(xué)家利用抗生素的復(fù)雜構(gòu)架創(chuàng)建了半合成抗生素的改進(jìn)型,，這些產(chǎn)品現(xiàn)已進(jìn)入醫(yī)藥市場,。
近20年來，抗菌藥物研究與開發(fā)計(jì)劃之間的平衡已經(jīng)被打破,。首先,，在經(jīng)過50年的密集篩選之后，具有抗生素作用和抗菌譜的新型天然產(chǎn)品的數(shù)量可能已經(jīng)用完,；其次,，高通量組合化學(xué)方法的進(jìn)步可以產(chǎn)生大型的合成化合物庫，這是新型合成抗菌藥物的最優(yōu)化組合的開始,。
合成抗菌藥物 期待突破
由此,，合成化學(xué)成為抗菌藥物發(fā)現(xiàn)的第二條戰(zhàn)線——即由自然界未發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生抗菌制劑?？蒲腥藛T尋找“魔術(shù)子彈”的歷史從磺胺類藥物研究開始,。從20世紀(jì)30年代開始，磺胺類藥物也是臨床抗感染治療應(yīng)用時間最長的藥物,。最新的磺胺藥是磺胺甲唑(Sulphamethoxazole,，SMZ),，它往往與甲氧芐氨嘧啶組合在一起，后者是葉酸生物合成途徑中第二種酶的抑制劑,。第二類合成的抗菌藥物是氟喹諾酮類,，在DNA復(fù)制和修復(fù)中能夠阻滯DNA促旋酶和相關(guān)的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性。氟喹諾酮類是全球性的一線抗感染藥物,。
