實(shí)施GMP,，必須充分地關(guān)注藥品生產(chǎn)和管理的細(xì)節(jié),，更需要革新我們的理念：藥品關(guān)乎生命，藥品生產(chǎn)無小事,，關(guān)鍵在于我們有沒有足夠重視,。

實(shí)施GMP要求落實(shí)對細(xì)節(jié)的管理、細(xì)化對操作的管理,、細(xì)化藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,。這是藥事監(jiān)管的需要，也是藥品生產(chǎn)本身的需要,。而藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理正是GMP規(guī)范的落腳點(diǎn),，是促成藥品生產(chǎn)企業(yè)與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致管理意見的有效工具。

我們的原料藥生產(chǎn)線能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品呢,？答案是肯定的,。但在藥品生產(chǎn)過程中會(huì)存在種種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，影響生產(chǎn)進(jìn)程或產(chǎn)品質(zhì)量及其判定,。如何按照GMP的要求,，管理好藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？結(jié)合藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)際,，本文將探討藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分類及其管理要點(diǎn),。

對各步驟按類別進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析

GMP規(guī)范第五條明確了藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的一個(gè)基本原則，那就是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)按產(chǎn)品品種的分類進(jìn)行管理,。

在實(shí)施GMP過程中,，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該進(jìn)一步分解，分解得越細(xì),，越便于管理,。參照GMP規(guī)范第三條，藥品生產(chǎn)中需要控制或防止的風(fēng)險(xiǎn)有：污染,、交叉污染,、混淆、差錯(cuò),?？梢哉f，這四類風(fēng)險(xiǎn)就是對產(chǎn)品安全性,、有效性的進(jìn)一步夯實(shí),。當(dāng)然還可以再細(xì)分，比如污染可分為微粒污染和微生物污染,。由于微生物在自然界分布的廣泛性,，微粒污染的同時(shí)往往就意味著微生物的污染,，只是將其分開來，所指的側(cè)重點(diǎn)不同,。

藥品生產(chǎn)的同時(shí)必須要考慮到以人為本和綠色生產(chǎn),，所以對工作人員健康的危害和環(huán)境污染都需要納入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)范疇進(jìn)行管理。

綜上所述,，藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)至少有以下七大類：

第一類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：污染（包含微粒污染,、微生物污染）。這類風(fēng)險(xiǎn)主要是指增加產(chǎn)品中微?；蛘卟蝗苄晕⒘５娘L(fēng)險(xiǎn),。雖然產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最終只有不溶性微粒，但考慮到微生物污染的控制,、環(huán)境潔凈度級(jí)別的要求,，同時(shí)也需要考慮微粒的風(fēng)險(xiǎn)。比如,，大批量藥液泵轉(zhuǎn)移的時(shí)候,，轉(zhuǎn)移前的罐體（容器）就應(yīng)該考慮密封的同時(shí)加上呼吸器，以保證藥液在轉(zhuǎn)移過程中,，沒有環(huán)境中的微粒（微生物）無意間進(jìn)入到藥液中去,。這類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素的管理措施主要是密封容器或采取保護(hù)措施,，以隔絕外界潛在的污染,。

第二類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：交叉污染。主要是同一設(shè)備（生產(chǎn)線）用于生產(chǎn)不同產(chǎn)品時(shí),，可能帶來的產(chǎn)品間彼此污染而出現(xiàn)質(zhì)量問題的風(fēng)險(xiǎn),。這里的生產(chǎn)不是單純意義的生產(chǎn)，比如共用的容器或者攪拌槳都可能造成交叉污染,。這類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素的管理措施主要有：進(jìn)行有效的更換品種的清潔驗(yàn)證,；對于可拆卸的部件，應(yīng)分品種獨(dú)立密封保管,，分品種使用,；一次性的部件或用品，應(yīng)堅(jiān)決一次性使用后廢棄,。

第三類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：混淆,。這類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是將不同標(biāo)識(shí)的原輔料或標(biāo)簽混合在一起?？梢圆捎靡欢ǖ姆椒▽⑵渲鹨粎^(qū)分開,。

第四類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：差錯(cuò)

張冠李戴這類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可造成嚴(yán)重的后果，且不容易識(shí)別,。需要高度警惕和內(nèi)部控制,。

混淆及差錯(cuò)類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素的主要管理措施有：生產(chǎn)前后做好清場及生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查,；及時(shí)更換有關(guān)的標(biāo)識(shí)及標(biāo)簽管理；采取切實(shí)有效的隔斷措施,。

第五類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：質(zhì)量可控,。在原料藥生產(chǎn)過程中，所有造成副反應(yīng)或者逆反應(yīng)增加的因素都屬于這一類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),，因?yàn)樗鼈兪沟卯a(chǎn)品質(zhì)量受控的程度降低,。這類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的后果很嚴(yán)重，一般需要進(jìn)行相關(guān)的確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng),，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)提高生產(chǎn)效益,。

第六類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：人員危害。這類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)要求企業(yè)強(qiáng)化生產(chǎn)人員的勞動(dòng)保護(hù),。這在GMP及其他法規(guī)中都有明文規(guī)定,。

第七類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：環(huán)境污染。這類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)將污染環(huán)境,，帶來各種的環(huán)境問題,，要求企業(yè)從源頭做好環(huán)境保護(hù)。

為更好地進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,，建議對產(chǎn)品生產(chǎn)的各個(gè)步驟,，按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的分類進(jìn)行矩陣式的分析。如果某一因素可能存在幾方面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),，應(yīng)該按照本管理規(guī)程的要求逐一進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析及控制,。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)后的管理

對于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的具體管理，GMP規(guī)范僅一句話（第十五條）：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法,、措施,、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。具體的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估及分級(jí),，有很多文章進(jìn)行了討論,，這里要討論的是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)后的管理。

結(jié)合GMP其他方面的要求來看,，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)后的管理大致可以按照下面的方式來進(jìn)行：

⑴所有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素均應(yīng)寫入標(biāo)準(zhǔn)管理,、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的內(nèi)容中，以確保其得到有效的管理和控制,。

⑵質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為“中等風(fēng)險(xiǎn)”的因素,，在相應(yīng)的培訓(xùn)講座中應(yīng)明確寫出來，參與培訓(xùn)的工作人員均需要了解“中等風(fēng)險(xiǎn)”級(jí)別的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素及其控制措施,。“中等風(fēng)險(xiǎn)”級(jí)別的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素的控制必須要在操作記錄中有相應(yīng)的記錄來顯示,。

⑶質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為“高等風(fēng)險(xiǎn)”的因素，在相應(yīng)的培訓(xùn)講座中也應(yīng)明確寫出,，并且作為培訓(xùn)的考核重點(diǎn)進(jìn)行反復(fù)考察,，務(wù)必使工作對“高等風(fēng)險(xiǎn)”要素了然于胸,。“高等風(fēng)險(xiǎn)”級(jí)別的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素的控制必須在批生產(chǎn)記錄中有明確記錄，并且在年度質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告,、年度質(zhì)量回顧報(bào)告中進(jìn)行相應(yīng)的評估,。其控制措施的效果均需在相應(yīng)的確認(rèn)與驗(yàn)證項(xiàng)目中進(jìn)行確認(rèn)。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的文件與記錄,，需要形成文件體系,，并納入企業(yè)的質(zhì)量管理體系中。

做好質(zhì)量體系持續(xù)改進(jìn)

新版GMP的特色之一,，就是圍繞質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理增設(shè)了一系列的制度,，主要有變更控制、偏差管理,、預(yù)防和糾偏措施（CAPA）,。這里不探討質(zhì)量體系的問題，而是要進(jìn)一步說明與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理有關(guān)的內(nèi)容,。

討論質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的大前提是所有的文件,、設(shè)計(jì)方案、規(guī)程,、管理措施,、生產(chǎn)組織方式都是已經(jīng)充分完善且是先進(jìn)、符合規(guī)范要求的,。在這個(gè)大前提下,，任何一個(gè)設(shè)備的變更、文件及記錄的修改,、管理措施,、生產(chǎn)組織方式的調(diào)整,，都有違背已經(jīng)批準(zhǔn)的方案的嫌疑,，有可能增加產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，所以,，必須對變更或調(diào)整進(jìn)行必要的風(fēng)險(xiǎn)評估,、審核。

變更控制的關(guān)鍵在于生產(chǎn)管理的基礎(chǔ)落腳點(diǎn)在哪里,，找準(zhǔn)其落腳點(diǎn)后才能討論是不是屬于變更的范圍,。變更控制的重點(diǎn)是要確定哪些項(xiàng)目的變化屬于變更控制的范疇。從這個(gè)角度看,，文件,、規(guī)程、方案的變更歷程作為其歸檔的一部分,，一起管理是很重要的,。

至于偏差的發(fā)生,，本身就已經(jīng)偏離了經(jīng)批準(zhǔn)的方案，帶來了一定的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),。為保證產(chǎn)品的質(zhì)量,，需對偏差所帶來的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，根據(jù)評估結(jié)果決定產(chǎn)品的處理方式或者另外增加取樣檢測計(jì)劃,，還需要采取必要的預(yù)防措施,，避免類似的偏差再次發(fā)生。需要說明的是,，GMP范疇的偏差不一定非要是本車間發(fā)生的偏差,，可以是行業(yè)內(nèi)其他生產(chǎn)線發(fā)生的偏差或者國家管理機(jī)構(gòu)明確發(fā)布的有關(guān)偏差情況，都可能成為車間管理的判定偏差依據(jù),。

此外,，確認(rèn)與驗(yàn)證是質(zhì)量保證措施的核心，而確認(rèn)與驗(yàn)證工作的深度是由質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估來決定的,。對于藥品生產(chǎn)的設(shè)備及公用系統(tǒng)來說,，風(fēng)險(xiǎn)評估的主要方法是系統(tǒng)影響性分析以及在此基礎(chǔ)上建立的驗(yàn)證管理及驗(yàn)證狀態(tài)的維持。該方法將系統(tǒng)分為直接影響系統(tǒng),、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng),。如具備以下任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，即表明系統(tǒng)具有“直接影響”：⑴系統(tǒng)與產(chǎn)品直接接觸（如空氣質(zhì)量）,；⑵系統(tǒng)用于提供某種輔料,，或用于生產(chǎn)某種配料或溶劑，如WFI,；⑶系統(tǒng)用于進(jìn)行清潔或滅菌操作（如潔凈蒸汽）,；⑷系統(tǒng)用于保持產(chǎn)品的狀態(tài)（如氮）；⑸系統(tǒng)用于生成用來判定產(chǎn)品是否合格的數(shù)據(jù)（如電子批記錄系統(tǒng),，或關(guān)鍵工藝參數(shù)圖表記錄儀）,；⑹系統(tǒng)屬于可影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)（如PLC、DCS）而且沒有可獨(dú)立驗(yàn)證控制系統(tǒng)性能的系統(tǒng),。

結(jié)語<<<

生產(chǎn)企業(yè)要抓好質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作,，不外乎從三個(gè)方面入手：⑴設(shè)備及公用系統(tǒng)的影響性分析，這方面的實(shí)施比較容易,，主要是評估系統(tǒng)及設(shè)備對產(chǎn)品生產(chǎn)的影響,，進(jìn)而確定藥品生產(chǎn)相關(guān)的確認(rèn)與驗(yàn)證工作；⑵藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析與管理,，將藥品生產(chǎn)相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)劃分為七大類,，依次按照經(jīng)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程進(jìn)行各個(gè)工序及崗位操作的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析與評估，形成系統(tǒng)的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理知識(shí),，在生產(chǎn)管理中需要配備足夠的資源和采取相應(yīng)的措施,；⑶立足于經(jīng)批準(zhǔn)的文件,、設(shè)計(jì)方案、規(guī)程,、管理措施,、生產(chǎn)組織方式進(jìn)行的變更控制及偏差管理，這類風(fēng)險(xiǎn)的管理重點(diǎn)是考慮如何充分有效地界定變更控制及偏差管理的范圍,。

通過分門別類的采取全面有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施,，使我們對藥品生產(chǎn)線及藥品生產(chǎn)組織的各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)都了然于胸，進(jìn)而采取合理配套的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施,，將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低最低,。這才是GMP規(guī)范全面要求實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的最終歸宿。（生物谷 Bioon.com）