實施GMP，必須充分地關(guān)注藥品生產(chǎn)和管理的細(xì)節(jié),，更需要革新我們的理念：藥品關(guān)乎生命,，藥品生產(chǎn)無小事，關(guān)鍵在于我們有沒有足夠重視,。
實施GMP要求落實對細(xì)節(jié)的管理,、細(xì)化對操作的管理、細(xì)化藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程中的質(zhì)量風(fēng)險管理,。這是藥事監(jiān)管的需要,，也是藥品生產(chǎn)本身的需要。而藥品質(zhì)量風(fēng)險管理正是GMP規(guī)范的落腳點,，是促成藥品生產(chǎn)企業(yè)與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致管理意見的有效工具,。
我們的原料藥生產(chǎn)線能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品呢？答案是肯定的,。但在藥品生產(chǎn)過程中會存在種種質(zhì)量風(fēng)險,，影響生產(chǎn)進(jìn)程或產(chǎn)品質(zhì)量及其判定。如何按照GMP的要求,，管理好藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險,？結(jié)合藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的實際，本文將探討藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險分類及其管理要點,。
對各步驟按類別進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險分析
GMP規(guī)范第五條明確了藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的一個基本原則,，那就是質(zhì)量風(fēng)險應(yīng)按產(chǎn)品品種的分類進(jìn)行管理。
在實施GMP過程中,，藥品質(zhì)量風(fēng)險應(yīng)該進(jìn)一步分解,，分解得越細(xì)，越便于管理,。參照GMP規(guī)范第三條,，藥品生產(chǎn)中需要控制或防止的風(fēng)險有：污染、交叉污染、混淆,、差錯,。可以說,，這四類風(fēng)險就是對產(chǎn)品安全性,、有效性的進(jìn)一步夯實。當(dāng)然還可以再細(xì)分,，比如污染可分為微粒污染和微生物污染,。由于微生物在自然界分布的廣泛性，微粒污染的同時往往就意味著微生物的污染,，只是將其分開來,，所指的側(cè)重點不同。
藥品生產(chǎn)的同時必須要考慮到以人為本和綠色生產(chǎn),，所以對工作人員健康的危害和環(huán)境污染都需要納入質(zhì)量風(fēng)險范疇進(jìn)行管理,。
綜上所述，藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險至少有以下七大類：
第一類質(zhì)量風(fēng)險：污染（包含微粒污染,、微生物污染）,。這類風(fēng)險主要是指增加產(chǎn)品中微粒或者不溶性微粒的風(fēng)險,。雖然產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最終只有不溶性微粒,，但考慮到微生物污染的控制、環(huán)境潔凈度級別的要求,，同時也需要考慮微粒的風(fēng)險,。比如，大批量藥液泵轉(zhuǎn)移的時候,，轉(zhuǎn)移前的罐體（容器）就應(yīng)該考慮密封的同時加上呼吸器,，以保證藥液在轉(zhuǎn)移過程中，沒有環(huán)境中的微粒（微生物）無意間進(jìn)入到藥液中去,。這類質(zhì)量風(fēng)險因素的管理措施主要是密封容器或采取保護(hù)措施,，以隔絕外界潛在的污染。
第二類質(zhì)量風(fēng)險：交叉污染,。主要是同一設(shè)備（生產(chǎn)線）用于生產(chǎn)不同產(chǎn)品時,，可能帶來的產(chǎn)品間彼此污染而出現(xiàn)質(zhì)量問題的風(fēng)險。這里的生產(chǎn)不是單純意義的生產(chǎn),，比如共用的容器或者攪拌槳都可能造成交叉污染,。這類質(zhì)量風(fēng)險因素的管理措施主要有：進(jìn)行有效的更換品種的清潔驗證；對于可拆卸的部件,，應(yīng)分品種獨立密封保管,，分品種使用,；一次性的部件或用品，應(yīng)堅決一次性使用后廢棄,。
第三類質(zhì)量風(fēng)險：混淆,。這類質(zhì)量風(fēng)險是將不同標(biāo)識的原輔料或標(biāo)簽混合在一起?？梢圆捎靡欢ǖ姆椒▽⑵渲鹨粎^(qū)分開,。
第四類質(zhì)量風(fēng)險：差錯
張冠李戴這類質(zhì)量風(fēng)險可造成嚴(yán)重的后果，且不容易識別,。需要高度警惕和內(nèi)部控制。
混淆及差錯類質(zhì)量風(fēng)險因素的主要管理措施有：生產(chǎn)前后做好清場及生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查,；及時更換有關(guān)的標(biāo)識及標(biāo)簽管理,；采取切實有效的隔斷措施。
第五類質(zhì)量風(fēng)險：質(zhì)量可控,。在原料藥生產(chǎn)過程中,，所有造成副反應(yīng)或者逆反應(yīng)增加的因素都屬于這一類質(zhì)量風(fēng)險，因為它們使得產(chǎn)品質(zhì)量受控的程度降低,。這類質(zhì)量風(fēng)險的后果很嚴(yán)重,，一般需要進(jìn)行相關(guān)的確認(rèn)與驗證活動，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的同時提高生產(chǎn)效益,。
第六類質(zhì)量風(fēng)險：人員危害,。這類質(zhì)量風(fēng)險要求企業(yè)強化生產(chǎn)人員的勞動保護(hù)。這在GMP及其他法規(guī)中都有明文規(guī)定,。
第七類質(zhì)量風(fēng)險：環(huán)境污染,。這類質(zhì)量風(fēng)險將污染環(huán)境，帶來各種的環(huán)境問題,，要求企業(yè)從源頭做好環(huán)境保護(hù),。
為更好地進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理，建議對產(chǎn)品生產(chǎn)的各個步驟,，按照質(zhì)量風(fēng)險的分類進(jìn)行矩陣式的分析,。如果某一因素可能存在幾方面的質(zhì)量風(fēng)險，應(yīng)該按照本管理規(guī)程的要求逐一進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險分析及控制,。
質(zhì)量風(fēng)險分級后的管理
對于質(zhì)量風(fēng)險的具體管理,，GMP規(guī)范僅一句話（第十五條）：質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施,、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng),。具體的質(zhì)量風(fēng)險評估及分級，有很多文章進(jìn)行了討論,，這里要討論的是質(zhì)量風(fēng)險分級后的管理,。
結(jié)合GMP其他方面的要求來看,，質(zhì)量風(fēng)險分級后的管理大致可以按照下面的方式來進(jìn)行：
⑴所有的質(zhì)量風(fēng)險因素均應(yīng)寫入標(biāo)準(zhǔn)管理、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的內(nèi)容中,，以確保其得到有效的管理和控制,。
⑵質(zhì)量風(fēng)險等級為“中等風(fēng)險”的因素，在相應(yīng)的培訓(xùn)講座中應(yīng)明確寫出來,，參與培訓(xùn)的工作人員均需要了解“中等風(fēng)險”級別的質(zhì)量風(fēng)險因素及其控制措施,。“中等風(fēng)險”級別的質(zhì)量風(fēng)險因素的控制必須要在操作記錄中有相應(yīng)的記錄來顯示。
⑶質(zhì)量風(fēng)險等級為“高等風(fēng)險”的因素,，在相應(yīng)的培訓(xùn)講座中也應(yīng)明確寫出,，并且作為培訓(xùn)的考核重點進(jìn)行反復(fù)考察，務(wù)必使工作對“高等風(fēng)險”要素了然于胸,。“高等風(fēng)險”級別的質(zhì)量風(fēng)險因素的控制必須在批生產(chǎn)記錄中有明確記錄,，并且在年度質(zhì)量風(fēng)險管理報告、年度質(zhì)量回顧報告中進(jìn)行相應(yīng)的評估,。其控制措施的效果均需在相應(yīng)的確認(rèn)與驗證項目中進(jìn)行確認(rèn),。
質(zhì)量風(fēng)險管理的文件與記錄，需要形成文件體系,，并納入企業(yè)的質(zhì)量管理體系中,。
做好質(zhì)量體系持續(xù)改進(jìn)
新版GMP的特色之一，就是圍繞質(zhì)量風(fēng)險管理增設(shè)了一系列的制度,，主要有變更控制,、偏差管理、預(yù)防和糾偏措施（CAPA）,。這里不探討質(zhì)量體系的問題,，而是要進(jìn)一步說明與質(zhì)量風(fēng)險管理有關(guān)的內(nèi)容。
討論質(zhì)量風(fēng)險的大前提是所有的文件,、設(shè)計方案,、規(guī)程、管理措施,、生產(chǎn)組織方式都是已經(jīng)充分完善且是先進(jìn),、符合規(guī)范要求的。在這個大前提下,，任何一個設(shè)備的變更,、文件及記錄的修改、管理措施,、生產(chǎn)組織方式的調(diào)整,，都有違背已經(jīng)批準(zhǔn)的方案的嫌疑，有可能增加產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險,，所以,，必須對變更或調(diào)整進(jìn)行必要的風(fēng)險評估,、審核。
變更控制的關(guān)鍵在于生產(chǎn)管理的基礎(chǔ)落腳點在哪里,，找準(zhǔn)其落腳點后才能討論是不是屬于變更的范圍,。變更控制的重點是要確定哪些項目的變化屬于變更控制的范疇。從這個角度看,，文件,、規(guī)程、方案的變更歷程作為其歸檔的一部分,，一起管理是很重要的,。
至于偏差的發(fā)生，本身就已經(jīng)偏離了經(jīng)批準(zhǔn)的方案,，帶來了一定的藥品質(zhì)量風(fēng)險,。為保證產(chǎn)品的質(zhì)量，需對偏差所帶來的風(fēng)險進(jìn)行評估,，根據(jù)評估結(jié)果決定產(chǎn)品的處理方式或者另外增加取樣檢測計劃，還需要采取必要的預(yù)防措施,，避免類似的偏差再次發(fā)生,。需要說明的是，GMP范疇的偏差不一定非要是本車間發(fā)生的偏差,，可以是行業(yè)內(nèi)其他生產(chǎn)線發(fā)生的偏差或者國家管理機(jī)構(gòu)明確發(fā)布的有關(guān)偏差情況,，都可能成為車間管理的判定偏差依據(jù)。
此外,，確認(rèn)與驗證是質(zhì)量保證措施的核心,，而確認(rèn)與驗證工作的深度是由質(zhì)量風(fēng)險評估來決定的。對于藥品生產(chǎn)的設(shè)備及公用系統(tǒng)來說,，風(fēng)險評估的主要方法是系統(tǒng)影響性分析以及在此基礎(chǔ)上建立的驗證管理及驗證狀態(tài)的維持,。該方法將系統(tǒng)分為直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng),。如具備以下任何一項標(biāo)準(zhǔn),，即表明系統(tǒng)具有“直接影響”：⑴系統(tǒng)與產(chǎn)品直接接觸（如空氣質(zhì)量）；⑵系統(tǒng)用于提供某種輔料,，或用于生產(chǎn)某種配料或溶劑,，如WFI；⑶系統(tǒng)用于進(jìn)行清潔或滅菌操作（如潔凈蒸汽）,；⑷系統(tǒng)用于保持產(chǎn)品的狀態(tài)（如氮）,；⑸系統(tǒng)用于生成用來判定產(chǎn)品是否合格的數(shù)據(jù)（如電子批記錄系統(tǒng)，或關(guān)鍵工藝參數(shù)圖表記錄儀）,；⑹系統(tǒng)屬于可影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)（如PLC,、DCS）而且沒有可獨立驗證控制系統(tǒng)性能的系統(tǒng),。
結(jié)語<<<
生產(chǎn)企業(yè)要抓好質(zhì)量風(fēng)險管理工作，不外乎從三個方面入手：⑴設(shè)備及公用系統(tǒng)的影響性分析,，這方面的實施比較容易,，主要是評估系統(tǒng)及設(shè)備對產(chǎn)品生產(chǎn)的影響，進(jìn)而確定藥品生產(chǎn)相關(guān)的確認(rèn)與驗證工作,；⑵藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險分析與管理,，將藥品生產(chǎn)相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險劃分為七大類，依次按照經(jīng)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程進(jìn)行各個工序及崗位操作的質(zhì)量風(fēng)險分析與評估,，形成系統(tǒng)的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險管理知識,，在生產(chǎn)管理中需要配備足夠的資源和采取相應(yīng)的措施；⑶立足于經(jīng)批準(zhǔn)的文件,、設(shè)計方案,、規(guī)程、管理措施,、生產(chǎn)組織方式進(jìn)行的變更控制及偏差管理,，這類風(fēng)險的管理重點是考慮如何充分有效地界定變更控制及偏差管理的范圍。
通過分門別類的采取全面有效的質(zhì)量風(fēng)險管理措施,，使我們對藥品生產(chǎn)線及藥品生產(chǎn)組織的各個環(huán)節(jié)的質(zhì)量風(fēng)險都了然于胸,，進(jìn)而采取合理配套的藥品質(zhì)量風(fēng)險管理措施，將質(zhì)量風(fēng)險降低最低,。這才是GMP規(guī)范全面要求實施質(zhì)量風(fēng)險管理的最終歸宿,。（生物谷 Bioon.com）
