近年來，利用淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運藥物研究淋巴靶向給藥已引起人們極大的關(guān)注,。淋巴靶向給藥不僅可提高抗癌藥物的療效,，同時也可提高口服大分子藥物的吸收或達到黏膜免疫的目的,。淋巴靶向給藥研究較多的是高分子靶向抗腫瘤藥物，其重點在于尋找選擇性更強,、治療效果更好的載藥體系,。通過制劑學的手段，如應(yīng)用乳劑,、脂質(zhì)體,、納米粒等給藥系統(tǒng)可以達到良好的淋巴靶向效果。
淋巴靶向給藥載體的選擇應(yīng)以生物降解性物質(zhì)為主,，目前用于靶向淋巴給藥系統(tǒng)的生物降解載體主要有兩大類：天然載體,，如白蛋白、球蛋白,、右旋糖酐,、乳糜微粒、低密度蛋白,、內(nèi)因子和各種抗體,；合成載體，如環(huán)糊精,、多糖與離子間的配位物,、明膠、聚乳酸類,、聚丙烯酸酯類等,。
－－高分子偶聯(lián)前體藥物
淋巴靶向給藥研究的熱點是將大分子物質(zhì)與抗腫瘤藥物偶聯(lián)成高分子前體藥物,。作為載體的大分子物質(zhì)主要包括多糖如右旋糖酐,、甲殼胺和多肽類的聚谷酰胺、聚天門冬酰胺等,。通過淋巴細胞能特異性攝取具有一定大小偶聯(lián)物的特性,，將偶聯(lián)物濃集于靶組織區(qū)域。這種偶聯(lián)物由于分子體積較大,，不能透過毛細血管壁進入血液,，只能被網(wǎng)狀上皮細胞或巨噬細胞通過胞飲作用整體攝入細胞內(nèi),，然后在酶的作用下水解出活性物質(zhì),，起到殺死腫瘤細胞的作用。因而這類高分子載體靶向藥物最適于淋巴結(jié)處腫瘤或淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤的治療,，且載體本身無抗原性,。
右旋糖酐（Ｔ１０～５００）是親淋巴系統(tǒng)的大分子物質(zhì)，相對分子量為７７０００,，可與藥物偶聯(lián)吸附形成性質(zhì)穩(wěn)定的偶聯(lián)物（前藥）,。局部注射后,，可選擇性地被網(wǎng)狀上皮細胞或巨噬細胞通過胞飲作用攝取進入淋巴系統(tǒng)，而不會透過毛細血管壁進入血液,，在體內(nèi)很快被代謝,，具有無毒無滯留的特性。
將氟尿嘧啶的親脂性衍生物１－己基氨甲酰－５－Ｆｕ（氟尿嘧啶）用β－環(huán)糊精進行包合,，并加入穿透促進劑,，大鼠直腸給藥后，５－Ｆｕ可選擇性地釋放于淋巴內(nèi),，為治療直腸,、結(jié)腸惡性腫瘤提供了新的手段。
白蛋白帶負電荷時在受體介導下可被淋巴吸收,，且吸收速度與所帶的負電荷相關(guān),，如琥珀酸－人血清白蛋白和烏頭酸－人血清白蛋白。免疫組化表明,，負電荷白蛋白可到達淋巴結(jié)的胚胎中心和卵泡周圍,，不僅本身對艾滋病病毒的復(fù)制有抑制作用，而且還可作為抗艾滋病藥的載體,。
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乳劑經(jīng)局部注射后能定向進入淋巴循環(huán)，并有緩釋藥物的功能,。根據(jù)淋巴管的結(jié)構(gòu)特征,，組織間隙中的高分子物質(zhì)及乳劑的油滴在淋巴轉(zhuǎn)運時幾乎沒有障礙。如將抗癌藥物包入Ｗ／Ｏ乳劑水相并將水相膠凝,，將其注射于組織,，很少向血液滲漏。注射后１５分鐘,，可見擴散到肌纖維中的直徑為３０～４０微米的油滴,，內(nèi)包含ｌ～３微米的固體微粒，同時附近淋巴結(jié)也出現(xiàn)有１０微米以下的油滴,。
乳化劑的種類和用量對淋巴靶向有較大影響,，如以卵磷脂作乳化劑制備微乳，主要被單核－巨噬細胞系統(tǒng)吞噬而靶向于肝和脾,；改用泊羅沙姆（ｐｏｌｏｘａｍ鄄ｅｒ）３３８作乳化劑,，則可避免被吞噬，而使炎癥部位的微乳量大大提高,。
?。|(zhì)體
脂質(zhì)體具有類細胞結(jié)構(gòu)，進入體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機體的自身免疫功能,，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布,。脂質(zhì)體在淋巴中穩(wěn)定,，靠巨噬細胞的吞噬進入淋巴結(jié)，而后被溶酶體破壞,。用于靶向給藥脂質(zhì)體的高分子材料主要有磷脂和膽固醇,。
脂質(zhì)體的組成對淋巴靶向也非常重要。研究顯示,，雖然卵磷脂－磷脂酰甘油（ＥＰＣ—ＥＰＧ）和卵磷脂－磷脂酰絲胺酶（ＥＰＣ－ＰＳ）均帶負電荷,，ＥＰＣ－ＰＳ的淋巴結(jié)攝取量卻顯著高于ＥＰＣ－ＥＰＧ，而ＥＰＣ－ＥＰＧ和ＥＰＣ無顯著性差異,。
對脂質(zhì)體進行親水性修飾可促進其穿過組織間隙水通道的轉(zhuǎn)移,。國外研究用聚乙二醇（ＰＥＧ）２０００和ＰＥＧ５０００分別對卵磷脂－膽固醇（ＥＰＣ－Ｃｈｏｌ）和二棕櫚酰磷脂酰膽堿－膽固醇（ＤＰＰＣ－Ｃｈｏｌ）脂質(zhì)體進行修飾，發(fā)現(xiàn)ＰＥＧ修飾可提高脂質(zhì)體在注射部位的吸收,，但局部淋巴結(jié)攝取率卻隨ＰＥＧ分子量的增大而顯著降低,。這是由于ＰＥＧ脂質(zhì)體的淋巴結(jié)攝取仍主要靠巨噬細胞的吞噬，脂質(zhì)體表面親水性增大后不易被巨噬細胞識別,。
?。{米微粒
當高分子化合物粒子直徑降到納米級后可表現(xiàn)出一些獨特的效應(yīng)，具體體現(xiàn)為粒子表面積巨增,，吸附能力增強,，穩(wěn)定性大大提高。同時,，由于惡性腫瘤細胞膜的通透性增加,，納米級微粒較其他微粒更易進入腫瘤細胞內(nèi)。因此,，在眾多的靶向制劑中,，納米微粒以其良好的穩(wěn)定性、緩釋性,、靶向性和表面可修飾性而備受關(guān)注,。
目前，用于納米藥物運載系統(tǒng)的載體都是可在體內(nèi)生物降解的高分子化合物,，主要有聚丙烯酸酯類,、聚乳酸（ＰＬＡ）、乳酸－乙醇酸共聚物,、白蛋白等,。其中，ＰＬＡ具有很好的生物相容性和生物降解性,，在體內(nèi)能分解為乳酸,，并很快轉(zhuǎn)為二氧化碳由肺排除,。同時,，由于聚乳酸在形成微粒前已經(jīng)聚合而成高聚物,，相對于單體的載體材料而言，它是通過藥劑學方法將藥物包裹,、鑲嵌或吸附于載體材料中間形成的載藥納米微粒,，而不是發(fā)生聚合反應(yīng)而載藥，因此不會影響藥物的活性,，藥物隨著聚乳酸的降解而不斷釋放,。聚乳酸的降解速度與其分子量的大小有密切關(guān)系，分子量越小,，降解速度越快,，釋藥越快，其變化可在幾小時至３０天之間,。
納米粒用高分子化合物包衣可滿足淋巴靶向給藥的需要,，如對聚乳酸－聚羥乙酸（ＰＬＧＡ）納米粒用聚乳酸－聚乙二醇（ＰＬＡ－ＰＥＧ）共聚物包衣，皮下注射后,，納米?？擅黠@地向淋巴結(jié)聚集。
綜上所述,，淋巴靶向給藥系統(tǒng)以其獨特的體內(nèi)過程為淋巴系統(tǒng)疾病的治療提供了有效的途徑,。隨著藥物載體研究的不斷發(fā)展，淋巴靶向給藥研究已取得了很大的進展,。高分子偶聯(lián),、乳劑、脂質(zhì)體,、納米粒都可增強藥物的淋巴靶向性,，并且可以達到緩釋、降低不良反應(yīng)的目的,。而選擇一些生物相容性更好的可生物降解的淋巴靶向材料,，尤其是高分子天然物質(zhì)進行載體修飾對于淋巴靶向給藥研究更具有重要意義。
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發(fā)布時間：2004-09-29
