臨床個(gè)體化用藥,，從字面上理解，就是針對(duì)病人的特征,，因病因人用藥,，使病人獲得最大的利益，同時(shí)使毒副作用減少到最輕,。這個(gè)話題說了好些年了,，但是實(shí)行起來卻很困難。一方面從科學(xué)層面講,，人--這個(gè)生命無疑是這個(gè)地球上最復(fù)雜的體系,，個(gè)體化的特征并且是針對(duì)特定藥物的特征從哪里尋找呢？同時(shí),，人還受環(huán)境,、情緒、作息規(guī)律等諸多因素的影響,，這又增加了復(fù)雜度,。另一方面則源于現(xiàn)在的醫(yī)療體制及政策，"醫(yī)不識(shí)藥,，藥不知醫(yī)"的情況依然存在,，盡管美歐等國實(shí)行臨床藥師制度已經(jīng)有許多年了,，但大量的臨床藥物不良反應(yīng)案例有增無減--表明醫(yī)藥之間依然缺乏有效的溝通。每年,，仍然有約10 %的病人較嚴(yán)重有藥物不良反應(yīng),，其中約0.4 %-2.0%更因藥物不良反應(yīng)危及生命。不管怎么樣,， 臨床個(gè)體化用藥仍熱是大勢所趨,，近年基因組學(xué)的興起帶來了契機(jī)，而對(duì)藥物代謝酶P450的系統(tǒng)研究,、遺傳多態(tài)性相關(guān)分析為個(gè)體化用藥率先找到了切入點(diǎn),！
個(gè)體化用藥的時(shí)代還有多遠(yuǎn)？其實(shí),，早在中國古代就有個(gè)體化用藥的先例,。一代神醫(yī)華佗在多年的醫(yī)療實(shí)踐中，非常善于區(qū)分不同病情和臟腑病位,，對(duì)癥施治,。一日，有軍吏二人,，俱身熱頭痛,，癥狀相同，但華佗的處方,，卻大不一樣,，一用發(fā)汗藥，一用瀉下藥,，二人頗感奇怪,，但服藥后均告痊愈。原來華倫診視后,，已知一為表證,，用發(fā)汗法可解；一為里熱證,，非瀉下難于為治,。這也許可以看做最早的臨床個(gè)體化用藥。然而,，今天的臨床個(gè)體化用藥意義可能更加深遠(yuǎn),，人類基因組的解碼、藥物基因組的發(fā)展為其發(fā)展提供了理論支持,。
隨著人類基因組計(jì)劃的完工,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人類的基因組序列存在大量的變異，其中一類成為SNP（單核苷酸多態(tài)性，single nucleotide polymorphism）,。大約平均2kb的基因組序列便會(huì)存在一個(gè)SNP,。從某種意義上說，正是這些SNP決定了,，我們的喜怒哀樂,、高矮胖瘦、生老病死,、美丑善惡等等,。
SNP還會(huì)引起某些疾病，比如鐮刀狀紅細(xì)胞貧血癥,；SNP決定了皮膚的色素沉著,，而更有意思的是，來自美國的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)證實(shí),，有紅頭發(fā)的人對(duì)麻藥的反應(yīng)性比非紅頭發(fā)的人遲鈍（P<0.01）,，頭發(fā)顏色正是跟色素沉著有關(guān)。SNP決定瘧疾抗性,，在東非,，一組血液學(xué)家發(fā)現(xiàn)Nos2的啟動(dòng)子中能編碼誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮合酶的一個(gè)SNP，這個(gè)SNP使得當(dāng)?shù)睾⒆觽冄豪镉懈嗟腘O,，這樣他們患致死的瘧疾的機(jī)會(huì)減少80 % ,。SNP決定某些看似正常的食物也可能是致命的毒藥，比如蠶豆病--這些"病人"吃下蠶豆時(shí),，他們的紅細(xì)胞會(huì)裂解,，后來發(fā)現(xiàn)一些SNP使他們的6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）活力減低甚至失活。而G6PD是紅細(xì)胞內(nèi)唯一一條產(chǎn)生NADPH的Pathway,，NADPH維持了紅細(xì)胞的還原性,，防止氧化損傷。
SNP作為人類進(jìn)化的產(chǎn)物,，也許正是這些SNP使得人類在漫長的歲月中,，雖經(jīng)歷那么多波折仍繁衍不息,。而當(dāng)遺傳變異和藥物療效之間的相互作用第一次被意識(shí)到時(shí),，當(dāng)基因組的研究應(yīng)用于藥物治療領(lǐng)域時(shí)，藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）和藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）這一術(shù)語便開始流行,。
事實(shí)上也有明確的案例可以說明：波立維（Plavix）,，一種目前世界范圍內(nèi)使用最廣泛的噻吩吡啶類抗血小板藥，用于急性冠脈綜合征,、冠脈支架術(shù)和冠心病的治療,。但是不同的病人卻有不同的療效，有14%的病人服用氯吡咯雷無效,。美國FDA針對(duì)這個(gè)情況,，嚴(yán)令氯吡咯雷加上黑框警告,，警示氯吡咯雷與CYP2C19基因型有關(guān)，建議病人在服用氯吡咯雷之前先進(jìn)行CYP2C19基因型的檢測,。
然而面對(duì)高度復(fù)雜的人體結(jié)構(gòu),，多層次的細(xì)胞代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，藥物基因組學(xué)的前路并不平坦,，它能涵蓋藥物代謝,、運(yùn)輸、受體和信號(hào)通路等所有的基因嗎,？怎么能運(yùn)行,？然而，我們總算上路了,，不妨先從藥物的代謝說起,。
藥物代謝，也稱藥物的生物轉(zhuǎn)化,。早在19世紀(jì)即知,，進(jìn)入動(dòng)物或人體的化學(xué)物質(zhì)能夠以改變了的化學(xué)形式從尿中排除。一個(gè)著名的例子是Liebig于1829年由馬尿中獲得馬尿酸,，它是苯甲酸的一種代謝物,。盡管如此，人們對(duì)于藥物代謝機(jī)理的認(rèn)識(shí)卻時(shí)間不長,。理論上每個(gè)體細(xì)胞都有生物轉(zhuǎn)化的能力,。人體主要的藥物代謝器官有肝、腎,、腸,、肺、血液等,，但最主要是肝臟,。口服的藥物經(jīng)過吸收進(jìn)入肝臟代謝轉(zhuǎn)化,，最后進(jìn)入血液循環(huán)的藥量比最初的劑量少,，稱首關(guān)效應(yīng)。肝臟主要是使得藥物代謝失活,，但也有較多的例外,，代謝物的活性或毒性反而增大。肝臟的代謝主要有兩相反應(yīng)組成,，其一主要是氧化還原反應(yīng),，主要是增加了藥物極性（如羥基），其二是結(jié)合反應(yīng)，代謝物進(jìn)一步和親水性基團(tuán)結(jié)合,，進(jìn)一步增加代謝物的極性使其從尿液中排除,。
一相反應(yīng)中有一類最重要的酶，即細(xì)胞色素(P-450cytochrome P-450, CYP450或P-450)酶系,，由一群基因超家族(superfamily)編碼的酶蛋白所組成,。P450酶具有多態(tài)性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不少SNP,。不同的個(gè)體很可能具有不同的酶活力,。這就造成同等劑量的藥物在不同人中，藥效及毒副作用會(huì)有不同,。對(duì)于酶活力低下的個(gè)體,，看似平常的劑量有可能因?yàn)樗幬镄罘e，產(chǎn)生不良反應(yīng),。這也是臨床藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)的原因之一,。如果我們了解其中的規(guī)律，對(duì)于病人,，那么可以更加合理的實(shí)施治療,。
細(xì)胞色素P450通常是一類加氧酶，在藥物代謝和膽固醇及其他甾體類脂類物質(zhì)合成過程中發(fā)揮催化作用,。這個(gè)蛋白位于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng),，參與代謝眾多外源物質(zhì)。其中CYP2C19是這個(gè)基因家族的一個(gè)亞型,，它的多態(tài)性與一些藥物的使用差異也有關(guān),。比如它參與美芬妥因的代謝在人群中就有很大不同，根據(jù)其代謝速度分為弱代謝型和強(qiáng)代謝型兩個(gè)表型,。這個(gè)基因在人體中位于10號(hào)染色體q24的位置,，這也是其他細(xì)胞色素P450酶系座落的位置。
抗癲癇抗藥美芬妥因是外消旋體,，美芬妥因的羥化具有立體選擇性,，只針對(duì)S型異構(gòu)體，羥化后的化合物在數(shù)小時(shí)內(nèi)從體內(nèi)消除,，而R構(gòu)型則會(huì)蓄積,，需要數(shù)個(gè)星期才能消除。天生的美芬妥因羥化缺陷使得S型的美芬妥因不能以很快的速度消除,，這樣與R構(gòu)型的化合物一起逗留在體內(nèi),。乙內(nèi)酰脲在血液中的水平因此提高了兩倍,，這樣相應(yīng)增加了其毒性,。美芬妥因的化學(xué)名是5-乙基-3-甲基-5-苯基乙內(nèi)酰脲。
苯妥因（Phenytoin），另一種抗癲癇藥則是通過其他的P450酶途徑代謝的,。盡管二者都是抗癲癇藥,，且化學(xué)結(jié)構(gòu)也很類似，但是苯妥因和美芬妥因卻經(jīng)歷了不同的生物化學(xué)反應(yīng),。
Kupfer 和 Preisig （1984）發(fā)現(xiàn)美芬妥因的羥化缺陷源于常染色體上的隱形遺傳,。Kalow （1986）研究了459例歐洲裔的加拿大人，發(fā)現(xiàn)有5%的比率是美芬妥因弱代謝者,，31個(gè)日裔中有7例,，39個(gè)華裔中有2例。Xie 等人（2001）發(fā)現(xiàn)CYP2C19在不同種族人群中,，有不同程度的變異,。CYP2C19不同于CYP2D6，其弱代謝者在白種人中比率很低（少于2%）,，但是在亞洲人中就很頻繁（大約18%到20%）,。Wood （2001）等人研究了不同遺傳背景的種族對(duì)藥物反應(yīng)性有何不同。質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑也是由CYP2C19代謝的,。奧美拉唑是治療幽門螺旋桿菌導(dǎo)致的胃潰瘍的一線藥物之一,，它的代謝速度取決于CYP2C19的基因表型。強(qiáng)代謝型純合子的代謝速度明顯高于弱代謝型（Furuta 等 ,，1998）,。這意味著強(qiáng)代謝型的攜帶者需要服用更多的藥物才能達(dá)到平均的治療效果。
抗癲癇藥美芬妥因的代謝具有遺傳學(xué)上的多態(tài)性,，約2%-5%的高加索人,，18%-23%的日本人，是P450-美芬妥因羥化酶缺陷的,。Meier and Meyer（1987）發(fā)現(xiàn)替尼酸（tienilic acid,，用于高血壓、充血性心力衰竭及痛風(fēng)）誘導(dǎo)的肝炎患者血清中會(huì)蓄積高濃度的自身抗體,，并且與細(xì)胞色素P450美芬妥因羥化的多態(tài)性密切相關(guān),。他們用免疫純化的方法從肝臟微粒體中分離出美芬妥因強(qiáng)代謝型（EM）和弱代謝型（PM）的細(xì)胞色素P450酶，但是他們并沒有發(fā)現(xiàn)2者在結(jié)構(gòu)上有什么不同,。De Morais 等（1994）首先鑒定出美芬妥因弱代謝型的基因位點(diǎn),，稱為CYP2C19的2號(hào)等位基因。其他幾個(gè)缺陷型的等位基因相繼被報(bào)道,，3號(hào),、4號(hào)、5號(hào)均與弱代謝型相關(guān),。
氯胍,，在肝臟代謝成活性形式--環(huán)氯胍,，用于治療氯喹耐受的惡性瘧原蟲。Kaneko 等（1997）發(fā)現(xiàn)氯胍和美芬妥因的代謝具有一致遺傳多態(tài)性,，這意味著美芬妥因的弱代謝型對(duì)氯胍的治療效果肯定很差,。該組用PCR確定了2號(hào)和3號(hào)等位基因在瓦努阿圖人群中（西南太平洋島國，馬拉尼西亞）的分布,，發(fā)現(xiàn)2號(hào)等位基因突變率有70.6%（698/986）,，3號(hào)有13.3%（131/986），只有145例具有至少一個(gè)野生型基因,。通過檢測血漿中氯胍和環(huán)氯胍的濃度,，該組還發(fā)現(xiàn)CYP2C19的基因型成功預(yù)測了20個(gè)病人的氯胍代謝。之前數(shù)據(jù)顯示有70.6%的弱代謝基因型,，而氯胍的有效率與這個(gè)比率類似,。
在1419個(gè)用氯吡格雷(clopidogrel，抗凝藥)和阿司匹林聯(lián)合治療急性冠脈綜合癥的案例中,，Giusti 等發(fā)現(xiàn)CYP2C19的2號(hào)等位基因多態(tài)性與血小板的活性（residual platelet reactivity , RPR)的差異有關(guān),。氯吡格雷的活性代謝物是由包括CYP2C19在內(nèi)的細(xì)胞色素P450酶系代謝產(chǎn)生的。
當(dāng)然,，其他代謝酶的亞型也有很多經(jīng)典的案例,，這里不一一贅述。
最后,，我們怎樣可以了解紛繁復(fù)雜的化合物與代謝酶多態(tài)性的關(guān)系,？新技術(shù)也許可以幫忙。比如基因芯片的發(fā)展可以高效率的同時(shí)檢測幾乎涵蓋所有CYP2C19的SNP位點(diǎn)的突變,。目前,，國內(nèi)有很多公司在做個(gè)體化用藥方面的基因分型檢測，其中上海百傲科技有限公司的CYP2C19基因檢測試劑盒已于2009年獲得國家的批文,，這也標(biāo)志著我們國家的個(gè)體化用藥應(yīng)用于臨床邁出了扎實(shí)的一步,。（生物谷Bioon.com）
