骨質(zhì)疏松癥作為一種進(jìn)行性的代謝性骨病變,，可導(dǎo)致患者尤其是老年患者發(fā)生骨折,，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,，甚至威脅患者的生命?，F(xiàn)有的藥物治療可降低患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，減少骨量的丟失,，但是不能重建受損的骨的微觀結(jié)構(gòu),。因此,，盡管使用了現(xiàn)有的治療藥物,，但仍有很多患者會(huì)發(fā)生骨折，或發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)仍比較高,。人們迫切需要有新的,、能夠改善骨結(jié)構(gòu)的骨質(zhì)疏松癥治療藥物，其目標(biāo)是進(jìn)一步降低骨折風(fēng)險(xiǎn),。而日前獲準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)臨床的甲狀旁腺激素(PTH)藥物——重組特立帕肽[rhPTH(1-34)],，不但可以增加新骨的形成，修復(fù)骨的微觀結(jié)構(gòu),，改善皮質(zhì)骨的幾何學(xué),，降低椎骨骨折發(fā)生率，同時(shí)也能降低非椎骨骨折的發(fā)生率,。
作用機(jī)理
PTH是由甲狀旁腺分泌的,，是血鈣濃度的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子。血鈣濃度下降可刺激PTH的合成與分泌,。PTH有3個(gè)作用：增加骨鈣的釋放,；減少?gòu)哪I臟清除的鈣量；刺激產(chǎn)生1,25(OH)2D3(可增加鈣吸收),。
雖然PTH的一個(gè)主要作用是刺激破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì),，但是有研究提供了令人信服的證據(jù)：成骨細(xì)胞系的骨原細(xì)胞是PTH的一個(gè)主要作用靶位。
PTH間斷用藥可增加成骨細(xì)胞的數(shù)量,，增加骨的形成,。實(shí)驗(yàn)顯示，成熟大鼠成骨細(xì)胞數(shù)量增多的原因是刺激了沒(méi)有骨轉(zhuǎn)換活動(dòng)的骨膜細(xì)胞,，讓它們像成骨細(xì)胞一樣發(fā)揮作用,。
有研究報(bào)告，給小鼠每日注射1次PTH可延長(zhǎng)成熟成骨細(xì)胞的壽命,，其作用途徑是：預(yù)防細(xì)胞凋亡,，從而增加成骨細(xì)胞的數(shù)量，加快骨的形成速度,，增加骨量,。
PTH對(duì)骨骼的影響取決于全身用藥的方式。PTH每日用藥1次可通過(guò)優(yōu)先刺激成骨細(xì)胞的活性而不是破骨細(xì)胞的活性，刺激在小梁骨和皮質(zhì)骨表面形成新骨,。PTH的這種作用可迅速增加骨量,，使骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)升高。通過(guò)增加新骨的形成,，PTH可改善骨骼的微觀結(jié)構(gòu),，增加骨量，提高骨強(qiáng)度,，從而降低發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn),。雖然有很多因子參與了骨的形成過(guò)程，但是破骨細(xì)胞分化因子（RANKL）的選擇性下調(diào)以及刺激成骨細(xì)胞分泌骨保護(hù)素(OPG)似乎起到了關(guān)鍵作用,。相反,，內(nèi)源性PTH持續(xù)過(guò)剩，如重度甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí),，由于對(duì)骨吸收的刺激大于對(duì)骨形成的刺激,，所以對(duì)骨骼有害。
臨床研究
在一項(xiàng)有1326名患者(其與新發(fā)椎骨骨折有關(guān)的基線因素和血25-羥基維生素D的值都相似)參與的研究中,，與安慰劑組相比,，特立帕肽20μg治療組和40μg治療組患者發(fā)生≥1次新的椎骨骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了65%和69%。
在另一項(xiàng)有1637例絕經(jīng)后婦女參與的骨折預(yù)防試驗(yàn)中(1326例有可評(píng)價(jià)的基線X光片和復(fù)查的X光片,，其中有55人至少發(fā)生過(guò)1次新的中度或重度椎骨骨折,。患者與新發(fā)椎骨骨折有關(guān)的基線因素和血25-羥基維生素D的值都相似),，與安慰劑組相比,，特立帕肽20μg治療組和40μg治療組患者發(fā)生至少1次新的中度或重度椎骨骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了90%和78%；發(fā)生≥2次新的非椎骨脆性骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了53%和54%,。
在骨折預(yù)防試驗(yàn)中,，治療組間不良事件的總體差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.098)。與安慰劑組相比,，特立帕肽20μg/d治療組治療期間不良事件的總發(fā)生率明顯降低,，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)。
各治療組頭暈發(fā)生率的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。頭暈是最常報(bào)告的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件,，報(bào)告頭暈的患者安慰劑組有33例(6.1%)，20μg組有50例(9.2%),，40μg組有44例(8.0%)(P=0.144),。
20μg組的惡心和頭痛發(fā)生率與安慰劑組相似，有3%的患者報(bào)告了腿部痙攣,。40μg組受試者報(bào)告的惡心和頭痛明顯多于安慰劑組（P<0.001）,。40μg組的腿部痙攣發(fā)生率與安慰劑組相似。
