關(guān)鍵詞： 細胞凋亡 藥物開發(fā)
線粒體在細胞凋亡中起重要作用。內(nèi)源性和外源性的凋亡誘導(dǎo)信號可以引起線粒體細胞色素c的釋放,，從而致使Caspase－9和隨后參與凋亡的其它關(guān)鍵酶相繼被激活,。調(diào)控細胞凋亡的關(guān)鍵因子為Bcl－2家族，該家族包括凋亡促進因子Bax,、Bak,、Bid以及凋亡抑制因子Bcl－2和Bcl－x。這些促進因子和抑制因子維護著平衡狀態(tài),，一旦平衡被打破將引起疾病的發(fā)生,。常見的內(nèi)源性的誘導(dǎo)信號如DNA的損傷，而外源性信號則通過細胞表面的死亡受體CD95或TNF受體－1激活凋亡,，這一途徑的關(guān)鍵步驟是Caspase－8的激活,。無論內(nèi)源性還是外源性的凋亡途徑最后都匯聚到Caspase－3,，Caspase－3的激活最終導(dǎo)致凋亡的發(fā)生。Caspase酶屬于半胱氨酸蛋白酶家族,，是細胞凋亡的核心因子,。該家族包括12個成員，可通過酶切前體蛋白產(chǎn)生細胞因子來調(diào)節(jié)抗體的生成和炎癥反應(yīng),。
正因為Caspase酶是調(diào)節(jié)細胞凋亡以及其它功能的關(guān)鍵因子,，同時又屬于蛋白酶，因此是藥物開發(fā)的極好靶點,。抑制或誘導(dǎo)Caspase酶活性均是調(diào)節(jié)細胞凋亡的途徑,，而目前最常用的還是抑制Caspase酶活性。另外,，目前所開發(fā)的大多數(shù)Caspase酶抑制劑都是廣譜抑制劑,，因此既可以影響炎癥過程也可以影響凋亡。最近的研究表明,，致死率很高的敗血癥就同時涉及炎癥反應(yīng)和淋巴細胞過度凋亡這兩個病理過程,。
目前，一種稱為“VX470（Pral鄄nacasan）”的凋亡抑制劑正處于開發(fā)過程中,。該藥物特異性的抑制Caspase－1（也稱為白介素－1β轉(zhuǎn)化酶）,，從而可以抑制炎癥反應(yīng)，用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,，目前已經(jīng)進入了Ⅱ期臨床試驗,。另有人嘗試?yán)肅aspase酶來治療HIV感染，這是一種基因治療策略,?？蒲腥藛T把一種包含有HIV蛋白酶切位點的改造過的Cas鄄pase－3基因?qū)肱囵B(yǎng)細胞。在正常狀態(tài)下,，Caspase－3沒有活性,，但當(dāng)HIV感染細胞并開始第一輪復(fù)制時其活性被激活，導(dǎo)致該細胞的凋亡,。如果在人體內(nèi)也能產(chǎn)生上述結(jié)果,，則有可能制造出一種新的HIV疫苗。
雖然Caspase酶是很好的藥物靶點,，但Caspase酶一般位于凋亡信號傳導(dǎo)通路的下游,。理論上講，調(diào)節(jié)傳導(dǎo)通路的上游因子有可能獲得更為特異的藥物,，因為不同的凋亡信號采用不同的上游通路,。由于上游事件主要依賴于蛋白－蛋白間的相互作用。因此了解蛋白結(jié)構(gòu)和功能信息對于開發(fā)除Caspase酶外的其他凋亡相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)劑是至關(guān)重要的,。對于這些蛋白結(jié)構(gòu)的了解也有助于小分子凋亡調(diào)節(jié)劑的開發(fā),。
Bcl－2蛋白的功能是抑制細胞凋亡,，而Bcl－2抑制劑因能促進細胞凋亡而多用于抗腫瘤藥的開發(fā)。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn),，Bcl－2的蛋白相互作用區(qū)是一個相對小的結(jié)構(gòu)域,，因此有可能開發(fā)出抑制Bcl－2蛋白功能的小分子化合物，這種小分子化合物可具有抗腫瘤活性,。位于美國圣迭戈的Idun公司正在與雅培公司合作開發(fā)這樣的小分子抑制劑。目前,，以凋亡為基礎(chǔ)的候選藥物研究進展最迅速的是美國Genta公司開發(fā)的G3139,，這是一種Bcl－2的反義抑制劑，可以封閉調(diào)控Bcl－2蛋白的基因表達,，目前已經(jīng)進入治療惡性黑色素瘤Ⅲ期臨床階段,。
以凋亡為基礎(chǔ)的治療癌癥藥物的開發(fā)有兩個難點必須考慮。第一是凋亡信號通路是一個非常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),，現(xiàn)在還不清楚癌癥發(fā)生過程中凋亡信號通路到底哪一部分出了問題,。如果特異性的抑制或激活某一因子未必能改變整個傳導(dǎo)通路的狀態(tài)，因為細胞可以通過其它調(diào)節(jié)因子進行代償,。第二是治療癌癥一般需要激活癌細胞凋亡,，而人們通過干預(yù)措施來關(guān)閉一個生物學(xué)過程要比打開它容易得多，也就是說發(fā)現(xiàn)一個抑制劑要比發(fā)現(xiàn)激活劑更容易,。
