（胞外藥物偶聯(lián)系統(tǒng)（EDCs）由3部分構(gòu)成：特異靶向病變細(xì)胞的組分、藥物,、偶聯(lián)劑,。這與抗體-藥物偶聯(lián)系統(tǒng)（ADCs）類似，但EDCs無需藥物的解離,，也無需細(xì)胞對藥物的內(nèi)化,，而這正是ADCs的主要缺陷。）
Centrose公司正在開發(fā)一種高級版本的抗體-藥物偶聯(lián)系統(tǒng)（antibody-drug conjugates,， ADCs ADC）--胞外藥物偶聯(lián)系統(tǒng)（extracellular drug conjugates,，EDCs）。與ADCs類似,，EDCs利用單克隆抗體將藥物靶向特定類型的細(xì)胞,，如那些腫瘤細(xì)胞。與ADCs不同的是,，EDCs中的抗體及藥物組分并不被細(xì)胞內(nèi)化,，相反，它們協(xié)同作用于細(xì)胞表面的蛋白,。
該特性克服了過去一直困擾ADCs的技術(shù)限制,，該公司稱。對于ADCs,，如果抗體的靶標(biāo)也存在于正常細(xì)胞上,，那么毒性就成了很大的問題。此外,，在ADC抗體結(jié)合細(xì)胞后,，整個ADC復(fù)合物必須被細(xì)胞內(nèi)化，隨后藥物在抗體酶的作用下從抗體上釋放進(jìn)而被激活發(fā)揮作用,。這種內(nèi)化過程的效率低下,，而且需要利用毒性很大的藥物以確保能起作用。因此,，ADCs往往造成脫靶的副作用,。
在Centrose公司的EDCs中，藥物僅殺死疾病特定階段的細(xì)胞,，而且當(dāng)抗體和藥物靶標(biāo)近在咫尺時才發(fā)揮作用,。藥物和抗體共同作用于靶標(biāo)細(xì)胞的表面，觸發(fā)胞內(nèi)信號通路,，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和（或）壞死,。這種特異性避免了毒副作用，該公司稱,。EDC平臺不僅可以用來開發(fā)針對癌細(xì)胞的藥物,，還可以用來開發(fā)其他疾病的藥物。
CarboConnect技術(shù)
首席執(zhí)行官及公司總裁James Prudent博士與威斯康辛大學(xué)藥學(xué)院Jon Thorson博士及C. Richard Hutchinson博士一起創(chuàng)建了Centrose公司,。他們開發(fā)了CarboConnect技術(shù),，這是種利用糖分子將抗體和藥物聯(lián)接在一起的技術(shù)。
"我們?nèi)藶榈卦谔欠肿由霞右恍?biāo)簽,，通常是氨基,。這些氨基糖可以在各種不同的小分子藥物上合成，然后對這些藥物進(jìn)行活性篩選,，"Prudent博士說,。糖分子鏈接中的微妙變化能極大地改變EDC的功效。該公司稱,，公司的名稱反映了作為連接器的糖分子在技術(shù)平臺中的重要性,。
Centrose研究人員正在篩選一些可用于EDC平臺的新線索。公司第一代EDCs是圍繞已獲批的甾體類藥物而建立,，這些甾體類藥物具有抗癌作用,，但是毒性太大。Centrose公司的EDC技術(shù)使這些藥物僅與那些疾病相關(guān)復(fù)合物中的靶標(biāo)結(jié)合,。然后藥物特異性地作用于病變細(xì)胞,，只有很少的或幾乎沒有副作用，該公司聲稱,。
到目前為止,，結(jié)合Centrose公司的單克隆抗體及連接器系統(tǒng),，所確定的藥物線索顯示出50%的成功率。通過增加抗體的數(shù)量,、類型及藥物組合,，Prudent博士希望能發(fā)掘更多的EDCs用于臨床前試驗。
離子通道靶標(biāo)
目前,，Centrose公司已有7個EDC候選藥物,，同時在其流水線上還有32個經(jīng)預(yù)先篩選的線索。EDCs第一類靶標(biāo)為Na/K-ATPase,，這是種離子通道,，通常在多種癌細(xì)胞中高度呈現(xiàn)。然而,，Centrose及其他地方的研究表明,，該細(xì)胞表面蛋白的功能遠(yuǎn)非離子通道這么簡單。
"它是種跨膜蛋白,，與胞內(nèi)的蛋白復(fù)合,，并參與細(xì)胞的增殖和死亡。我們并不完全了解它的功能,，但它似乎在多種疾病中扮演著重要角色,，"Prudent博士說。
Na/K-ATPase一個主要目標(biāo)是Src激酶,。當(dāng)EDC結(jié)合并改變ATPase的構(gòu)象,，Src酶會被激活，它反過來磷酸化蛋白質(zhì),，觸發(fā)細(xì)胞死亡,。其他的蛋白似乎也參與了該過程，如IP3（三磷酸肌醇）和PI3Ks,，它們是一類涉及癌癥的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子家族,。
Centrose公司的首個候選藥物，EDC1,，對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）十分有效,，該公司稱。非小細(xì)胞肺癌是最具侵略性的腫瘤類型之一,，占肺癌的85%,，有超過一半的患者在發(fā)現(xiàn)時都已到了晚期，生存的希望很小,。
EDC1與FXYD5（也被稱為dysadherin）形成復(fù)合物,，它是一種能被Na/K-ATPase識別的亞基，在晚期轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中呈高水平表達(dá)，被認(rèn)為是評估不良預(yù)后的唯一診斷指標(biāo),。
第二個候選藥物是EDC2,，它與CD147形成復(fù)合物，這是一種在癌細(xì)胞表面呈高水平表達(dá)的蛋白,。EDC2顯示出對幾種類型癌癥的強大功效,。迄今發(fā)現(xiàn)的其他EDCs對多種特定疾病復(fù)合物具有選擇性,。"我們通常將抗體應(yīng)用于一些重大疾病,，主要是腫瘤，"Prudent博士說,。
Centrose正在制備一組EDCs,，并授權(quán)制藥公司進(jìn)行進(jìn)一步的測試?；I得的資金將用于開發(fā),、測試及推動其他EDCs進(jìn)入市場。
"我們正在與多個制藥公司就我們優(yōu)勢項目及核心技術(shù)的使用進(jìn)行洽談,，"Prudent博士說,。對于那些因缺乏特異性或療效欠佳而被擱置的藥物，EDC系統(tǒng)將成為其復(fù)興的出路,。（生物谷bioon.com）
