近段時間,，中美史克的過敏性鼻炎治療藥伯克納（丙酸倍氯米松噴霧劑）的大幅燈箱廣告出現(xiàn)在廣州的許多公交車站上,。在終端的廣告投入加大透露出中美史克對于這個鼻內(nèi)類固醇噴劑中惟一被列入國家OTC目錄的藥物在非處方藥市場的重視,。只是這個產(chǎn)品并非新面孔,，1988年伯克納即由中美史克的母公司葛蘭素史克公司引入中國,。 想“吸”進去不容易 中國藥科大學教授朱家壁多年來一直致力于吸入給藥劑型與技術(shù)的研究,，2004年下半年,，朱家璧教授率領的課題組在胰島素粉霧吸入劑和重組人白介素-2粉霧吸入劑研究方面取得了新進展,。目前課題組已經(jīng)具備得到能達中國藥典要求有效部位沉積量大于20%的產(chǎn)品的條件，并且已經(jīng)進入臨床試驗階段，但尚需進一步的處方工藝研究,；重組人白介素-2粉霧吸入劑是發(fā)揮局部作用的粉霧劑,，已經(jīng)具備達到中國藥典要求?有效部位沉積量超過10%的要求，屬于具有首創(chuàng)性的制劑學研究,，同時也屬于具有首創(chuàng)性的呼吸道微環(huán)境分布的研究,。在日前的一次學術(shù)會議上，朱家壁結(jié)合多年的科研工作實踐向記者介紹了粉霧吸入給藥劑型近年的有關情況,。 目前,，肺部釋放的粉霧吸入給藥劑型一般分為三種，即定量吸入氣霧劑（Metered Dose Inhaler,，MDI）,、霧化吸入劑（Nebulizer）和可溶性干粉吸入劑（Dry Powder Inhaler，DPI）,。 由于粉霧劑中的藥物是通過肺部豐富的毛細血管吸收進入血液的,，所以相比于口服和注射劑型，吸收面積更大,，吸收速度更快,，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑，具有以下一些特點： 1.無胃腸道降解作用,； 2.無肝臟首過效應,； 3.藥物吸收迅速，給藥后起效快,； 4.大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進劑或其他方法的應用來提高,； 5.小分子藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥； 6.藥物吸收后直接進入體循環(huán),，達到全身治療的目的,； 7.可用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物； 8.患者順應性好,，特別適用于原需進行長期注射治療的病人,； 9.起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低,，毒副作用小,。 但相比于其他藥物劑型，通過粉霧吸入的藥物還有一些獨特的技術(shù)難點,，據(jù)朱家壁介紹：由于粉霧劑是通過人的呼吸系統(tǒng)吸收的,，所以必須了解人的呼吸道生理。我們的氣管到肺泡呼吸道總共有23次分叉,，有幾億個單層細胞膜肺泡,，表面積約有70～80平方米,，且肺泡的膜血管也是單層膜。如果是干粉吸入通過肺部吸收的藥物,，分子量大的就難以吸收,，粉粒直徑大于5～6微米，也難于吸收,，蛋白結(jié)合率低的藥物也難于吸收,，像胰島素這類藥物如果達到2微米的粒徑，就可以通過肺部直接吸收,。 從肺部的生理結(jié)構(gòu)來看,，朱家壁解釋：能否到達肺泡是粉霧劑開發(fā)的技術(shù)關鍵?？扇苄缘乃幬锟赡芎芸毂环谓M織溶解,，不溶性的藥物就難于吸收，會被肺部纖毛排出,，此外還要求到肺泡的藥品沒有刺激性,，保證對病人的安全，且即使多劑量給藥也無潛在性損傷,。 其實,，僅僅如何保證藥物輕松到肺就不是一件容易事。據(jù)朱家壁介紹：粒徑大于8微米就會被上呼吸道截留住,，小于0.5微米粒徑到肺泡后還容易回吐出來,，因此1~5微米是肺泡應用的最合適的粒徑。此外還要粉體拋松,，溶解性好,，與氣管表面沒有靜電，堆密度小,，形態(tài)為球型,，不能為針狀結(jié)晶,，休止角小于3度,，這樣的粉體學特征構(gòu)造是粉霧劑的最合適選擇。 此外,，對于粉霧吸入劑藥物選用的敷料本身也要符合這些特征,。對于采用的吸入裝置，部分具有微壓力微電機,，會使制造成本升高,，另外還有一些吸入粉霧劑采用自主吸收的方式，病人通過控制能力的練習,，在自主呼吸的同時就吸入了藥物,，目前市場上也以這種被動吸入的裝置居多,。從吸入劑的藥物制備技術(shù)來看：普通的能流磨、球磨產(chǎn)生的粉體分散度大,、休止角大,，多數(shù)藥物流動性不好；而超臨界分散技術(shù)盡管溶解分散效果較好,，但成本較高,；此外采用冷凍干燥技術(shù)也能制備出粉體，但粉體的形狀不好且容易附著,。目前來看,，朱家壁從實踐中的比較認為：噴霧干燥法是制備藥物粉體最好的技術(shù)與方法。 市場漸漸熱起來 在如今的藥品市場上,，可以說定量吸入劑主導了當前全球哮喘吸入劑銷售市場,，估計有超過7000萬人使用，上市產(chǎn)品多用于治療哮喘的抗過敏藥,、干粉霧劑氣管解痙劑和甾體激素類,，多肽和蛋白質(zhì)類藥物的口腔肺吸入粉霧劑多在研發(fā)階段。而且市場上的共識是：吸入給藥已經(jīng)不單純是肺部或局部給藥的一種途徑,，除了治療肺部等局部疾病外,，吸入給藥的發(fā)展趨勢早已達到了通過肺部達到全身性吸收的目標，如胰島素,、β-干擾素等藥物的吸入劑都在開發(fā)之中,。 近十年來，粉霧劑迅速發(fā)展,，除粉末吸入裝置日益增多外,，品種也從單一的哮喘治療藥向抗生素（如妥布霉素）、生化藥物及基因藥物發(fā)展,，并有多種復方粉霧劑上市,。世界各大制藥企業(yè)也紛紛介入粉霧劑的開發(fā)研究，如美國的治療技術(shù)公司（Theratech）向Innovative Devices公司購買粉末吸入裝置的專利使用權(quán),，禮來公司與Inhale公司合作開發(fā)治療骨質(zhì)疏松癥藥物如雷洛昔芬粉霧劑,，Centeon公司與Inhale公司合作開發(fā)治療肺氣腫的粉霧劑，輝瑞公司與Inhale公司合作進行胰島素粉霧劑的開發(fā),。 以下就是三個正在研究的熱點粉霧劑： 胰島素粉霧劑（肺吸入）,，研究單位是輝瑞/Inhale、阿拉迪姆（Aradigm）/Novo和阿斯特拉,，適應癥主要為糖尿病,； 鮭降鈣素粉霧劑（肺吸入），研究單位：Astra,，適應癥是用于骨質(zhì)疏松伴有骨癌,，或絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,、高鈣血癥、惡性腫瘤性骨質(zhì)溶解,、變形性骨炎等,； 妥布霉素粉霧劑（肺吸入），研究單位：PathoGenesis,，適應癥：用于囊性纖維化病人假單胞菌肺部感染,。 值得注意的是，美國胰島素粉霧劑的研發(fā)最近碰到較大的問題：動物實驗表明,，在給予長期用藥后,，肺癌的發(fā)病率顯著增加，盡管目前還不能確定是由藥物引起的,，還是肺部給藥的劑型本身引起的,，但該品種的開發(fā)也因而在進入Ⅲ期臨床后就停止了。 從國內(nèi)外市場情況來看,，自1990年美國Pharbita公司的硫酸沙丁胺醇粉霧劑（膠囊型）進入國內(nèi)市場,，迄今已有近十個粉霧劑品種進入國內(nèi)市場，包括Glaxo公司的泡囊型粉霧劑——喘寧碟（Diskhaler）,，Astra的貯庫型粉霧劑——博列康尼“都保”（Turbuhaler）和普米克“都保”（Turbuhaler）等,。并有復方制劑上市，如伯克納（丙酸倍氯米松）和色甘酸鈉粉霧劑,、硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨復方粉霧劑,、沙美特羅和丙酸氟替卡松復方粉霧劑等，粉霧劑的銷售在吸入劑中的比例在逐年上升,，粉霧劑產(chǎn)品的銷售也呈歷年上升的勢頭,。粉霧劑在國內(nèi)臨床應用療效良好，受到醫(yī)生和患者的歡迎,，但其銷售一直未能形成氣候,，這可能與國內(nèi)尚未廣泛接受吸入療法的概念、加上公費醫(yī)療對藥品價格的限制及相關企業(yè)的市場營銷策略有關,，但不容置疑的是?這是一個有待開發(fā)的,、具有巨大潛力的市場。 據(jù)最新海外消息,，瑞士雪蘭諾公司近日通過付給Syntonix公司許可費,、研發(fā)里程碑費以及產(chǎn)品上市后的專利使用費的方式,，取得了β-干擾素吸入劑的全球市場獨占權(quán),，業(yè)內(nèi)人士預計，吸入劑家族的又一顆明珠即將在市場誕生,。 （轉(zhuǎn)摘自《醫(yī)藥經(jīng)濟報》）
