近段時間,中美史克的過敏性鼻炎治療藥伯克納(丙酸倍氯米松噴霧劑)的大幅燈箱廣告出現(xiàn)在廣州的許多公交車站上。在終端的廣告投入加大透露出中美史克對于這個鼻內(nèi)類固醇噴劑中惟一被列入國家OTC目錄的藥物在非處方藥市場的重視,。只是這個產(chǎn)品并非新面孔,1988年伯克納即由中美史克的母公司葛蘭素史克公司引入中國,。 想“吸”進去不容易 中國藥科大學(xué)教授朱家壁多年來一直致力于吸入給藥劑型與技術(shù)的研究,,2004年下半年,朱家璧教授率領(lǐng)的課題組在胰島素粉霧吸入劑和重組人白介素-2粉霧吸入劑研究方面取得了新進展,。目前課題組已經(jīng)具備得到能達中國藥典要求有效部位沉積量大于20%的產(chǎn)品的條件,,并且已經(jīng)進入臨床試驗階段,但尚需進一步的處方工藝研究,;重組人白介素-2粉霧吸入劑是發(fā)揮局部作用的粉霧劑,,已經(jīng)具備達到中國藥典要求?有效部位沉積量超過10%的要求,屬于具有首創(chuàng)性的制劑學(xué)研究,,同時也屬于具有首創(chuàng)性的呼吸道微環(huán)境分布的研究,。在日前的一次學(xué)術(shù)會議上,朱家壁結(jié)合多年的科研工作實踐向記者介紹了粉霧吸入給藥劑型近年的有關(guān)情況,。 目前,,肺部釋放的粉霧吸入給藥劑型一般分為三種,即定量吸入氣霧劑(Metered Dose Inhaler,,MDI),、霧化吸入劑(Nebulizer)和可溶性干粉吸入劑(Dry Powder Inhaler,DPI),。 由于粉霧劑中的藥物是通過肺部豐富的毛細血管吸收進入血液的,,所以相比于口服和注射劑型,吸收面積更大,,吸收速度更快,,因而作為呼吸道粘膜吸收制劑,具有以下一些特點: 1.無胃腸道降解作用,; 2.無肝臟首過效應(yīng),; 3.藥物吸收迅速,給藥后起效快,; 4.大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進劑或其他方法的應(yīng)用來提高,; 5.小分子藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥; 6.藥物吸收后直接進入體循環(huán),,達到全身治療的目的,; 7.可用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物,; 8.患者順應(yīng)性好,特別適用于原需進行長期注射治療的病人,; 9.起局部作用的藥物,,給藥劑量明顯降低,毒副作用小,。 但相比于其他藥物劑型,,通過粉霧吸入的藥物還有一些獨特的技術(shù)難點,據(jù)朱家壁介紹:由于粉霧劑是通過人的呼吸系統(tǒng)吸收的,,所以必須了解人的呼吸道生理,。我們的氣管到肺泡呼吸道總共有23次分叉,有幾億個單層細胞膜肺泡,,表面積約有70~80平方米,且肺泡的膜血管也是單層膜,。如果是干粉吸入通過肺部吸收的藥物,,分子量大的就難以吸收,粉粒直徑大于5~6微米,,也難于吸收,,蛋白結(jié)合率低的藥物也難于吸收,像胰島素這類藥物如果達到2微米的粒徑,,就可以通過肺部直接吸收,。 從肺部的生理結(jié)構(gòu)來看,朱家壁解釋:能否到達肺泡是粉霧劑開發(fā)的技術(shù)關(guān)鍵,??扇苄缘乃幬锟赡芎芸毂环谓M織溶解,不溶性的藥物就難于吸收,,會被肺部纖毛排出,,此外還要求到肺泡的藥品沒有刺激性,保證對病人的安全,,且即使多劑量給藥也無潛在性損傷,。 其實,僅僅如何保證藥物輕松到肺就不是一件容易事,。據(jù)朱家壁介紹:粒徑大于8微米就會被上呼吸道截留住,,小于0.5微米粒徑到肺泡后還容易回吐出來,因此1~5微米是肺泡應(yīng)用的最合適的粒徑,。此外還要粉體拋松,,溶解性好,與氣管表面沒有靜電,,堆密度小,,形態(tài)為球型,,不能為針狀結(jié)晶,休止角小于3度,,這樣的粉體學(xué)特征構(gòu)造是粉霧劑的最合適選擇,。 此外,對于粉霧吸入劑藥物選用的敷料本身也要符合這些特征,。對于采用的吸入裝置,,部分具有微壓力微電機,會使制造成本升高,,另外還有一些吸入粉霧劑采用自主吸收的方式,,病人通過控制能力的練習(xí),在自主呼吸的同時就吸入了藥物,,目前市場上也以這種被動吸入的裝置居多,。從吸入劑的藥物制備技術(shù)來看:普通的能流磨、球磨產(chǎn)生的粉體分散度大,、休止角大,,多數(shù)藥物流動性不好;而超臨界分散技術(shù)盡管溶解分散效果較好,,但成本較高,;此外采用冷凍干燥技術(shù)也能制備出粉體,但粉體的形狀不好且容易附著,。目前來看,,朱家壁從實踐中的比較認為:噴霧干燥法是制備藥物粉體最好的技術(shù)與方法。 市場漸漸熱起來 在如今的藥品市場上,,可以說定量吸入劑主導(dǎo)了當前全球哮喘吸入劑銷售市場,,估計有超過7000萬人使用,上市產(chǎn)品多用于治療哮喘的抗過敏藥,、干粉霧劑氣管解痙劑和甾體激素類,,多肽和蛋白質(zhì)類藥物的口腔肺吸入粉霧劑多在研發(fā)階段。而且市場上的共識是:吸入給藥已經(jīng)不單純是肺部或局部給藥的一種途徑,,除了治療肺部等局部疾病外,,吸入給藥的發(fā)展趨勢早已達到了通過肺部達到全身性吸收的目標,如胰島素,、β-干擾素等藥物的吸入劑都在開發(fā)之中,。 近十年來,粉霧劑迅速發(fā)展,,除粉末吸入裝置日益增多外,,品種也從單一的哮喘治療藥向抗生素(如妥布霉素)、生化藥物及基因藥物發(fā)展,并有多種復(fù)方粉霧劑上市,。世界各大制藥企業(yè)也紛紛介入粉霧劑的開發(fā)研究,,如美國的治療技術(shù)公司(Theratech)向Innovative Devices公司購買粉末吸入裝置的專利使用權(quán),禮來公司與Inhale公司合作開發(fā)治療骨質(zhì)疏松癥藥物如雷洛昔芬粉霧劑,,Centeon公司與Inhale公司合作開發(fā)治療肺氣腫的粉霧劑,,輝瑞公司與Inhale公司合作進行胰島素粉霧劑的開發(fā)。 以下就是三個正在研究的熱點粉霧劑: 胰島素粉霧劑(肺吸入),,研究單位是輝瑞/Inhale,、阿拉迪姆(Aradigm)/Novo和阿斯特拉,適應(yīng)癥主要為糖尿病,; 鮭降鈣素粉霧劑(肺吸入),,研究單位:Astra,適應(yīng)癥是用于骨質(zhì)疏松伴有骨癌,,或絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,、高鈣血癥、惡性腫瘤性骨質(zhì)溶解,、變形性骨炎等,; 妥布霉素粉霧劑(肺吸入),研究單位:PathoGenesis,,適應(yīng)癥:用于囊性纖維化病人假單胞菌肺部感染,。 值得注意的是,,美國胰島素粉霧劑的研發(fā)最近碰到較大的問題:動物實驗表明,,在給予長期用藥后,肺癌的發(fā)病率顯著增加,,盡管目前還不能確定是由藥物引起的,,還是肺部給藥的劑型本身引起的,但該品種的開發(fā)也因而在進入Ⅲ期臨床后就停止了,。 從國內(nèi)外市場情況來看,,自1990年美國Pharbita公司的硫酸沙丁胺醇粉霧劑(膠囊型)進入國內(nèi)市場,迄今已有近十個粉霧劑品種進入國內(nèi)市場,,包括Glaxo公司的泡囊型粉霧劑——喘寧碟(Diskhaler),,Astra的貯庫型粉霧劑——博列康尼“都保”(Turbuhaler)和普米克“都保”(Turbuhaler)等。并有復(fù)方制劑上市,,如伯克納(丙酸倍氯米松)和色甘酸鈉粉霧劑,、硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨復(fù)方粉霧劑、沙美特羅和丙酸氟替卡松復(fù)方粉霧劑等,,粉霧劑的銷售在吸入劑中的比例在逐年上升,,粉霧劑產(chǎn)品的銷售也呈歷年上升的勢頭。粉霧劑在國內(nèi)臨床應(yīng)用療效良好,,受到醫(yī)生和患者的歡迎,,但其銷售一直未能形成氣候,,這可能與國內(nèi)尚未廣泛接受吸入療法的概念、加上公費醫(yī)療對藥品價格的限制及相關(guān)企業(yè)的市場營銷策略有關(guān),,但不容置疑的是?這是一個有待開發(fā)的,、具有巨大潛力的市場。 據(jù)最新海外消息,,瑞士雪蘭諾公司近日通過付給Syntonix公司許可費,、研發(fā)里程碑費以及產(chǎn)品上市后的專利使用費的方式,取得了β-干擾素吸入劑的全球市場獨占權(quán),,業(yè)內(nèi)人士預(yù)計,,吸入劑家族的又一顆明珠即將在市場誕生。 (轉(zhuǎn)摘自《醫(yī)藥經(jīng)濟報》)