近段時(shí)間，中美史克的過敏性鼻炎治療藥伯克納（丙酸倍氯米松噴霧劑）的大幅燈箱廣告出現(xiàn)在廣州的許多公交車站上,。在終端的廣告投入加大透露出中美史克對(duì)于這個(gè)鼻內(nèi)類固醇噴劑中惟一被列入國家OTC目錄的藥物在非處方藥市場的重視,。只是這個(gè)產(chǎn)品并非新面孔，1988年伯克納即由中美史克的母公司葛蘭素史克公司引入中國,。 想“吸”進(jìn)去不容易 中國藥科大學(xué)教授朱家壁多年來一直致力于吸入給藥劑型與技術(shù)的研究，2004年下半年,，朱家璧教授率領(lǐng)的課題組在胰島素粉霧吸入劑和重組人白介素-2粉霧吸入劑研究方面取得了新進(jìn)展,。目前課題組已經(jīng)具備得到能達(dá)中國藥典要求有效部位沉積量大于20%的產(chǎn)品的條件，并且已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,，但尚需進(jìn)一步的處方工藝研究,；重組人白介素-2粉霧吸入劑是發(fā)揮局部作用的粉霧劑，已經(jīng)具備達(dá)到中國藥典要求?有效部位沉積量超過10%的要求,，屬于具有首創(chuàng)性的制劑學(xué)研究,，同時(shí)也屬于具有首創(chuàng)性的呼吸道微環(huán)境分布的研究。在日前的一次學(xué)術(shù)會(huì)議上,，朱家壁結(jié)合多年的科研工作實(shí)踐向記者介紹了粉霧吸入給藥劑型近年的有關(guān)情況,。 目前，肺部釋放的粉霧吸入給藥劑型一般分為三種,，即定量吸入氣霧劑（Metered Dose Inhaler,，MDI）、霧化吸入劑（Nebulizer）和可溶性干粉吸入劑（Dry Powder Inhaler,，DPI）,。 由于粉霧劑中的藥物是通過肺部豐富的毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液的，所以相比于口服和注射劑型,，吸收面積更大,，吸收速度更快，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑，具有以下一些特點(diǎn)： 1.無胃腸道降解作用,； 2.無肝臟首過效應(yīng),； 3.藥物吸收迅速，給藥后起效快,； 4.大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其他方法的應(yīng)用來提高,； 5.小分子藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥； 6.藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán),，達(dá)到全身治療的目的,； 7.可用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物； 8.患者順應(yīng)性好,，特別適用于原需進(jìn)行長期注射治療的病人,； 9.起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低,，毒副作用小,。 但相比于其他藥物劑型，通過粉霧吸入的藥物還有一些獨(dú)特的技術(shù)難點(diǎn),，據(jù)朱家壁介紹：由于粉霧劑是通過人的呼吸系統(tǒng)吸收的,，所以必須了解人的呼吸道生理。我們的氣管到肺泡呼吸道總共有23次分叉,，有幾億個(gè)單層細(xì)胞膜肺泡,，表面積約有70～80平方米，且肺泡的膜血管也是單層膜,。如果是干粉吸入通過肺部吸收的藥物,，分子量大的就難以吸收，粉粒直徑大于5～6微米,，也難于吸收,，蛋白結(jié)合率低的藥物也難于吸收，像胰島素這類藥物如果達(dá)到2微米的粒徑,，就可以通過肺部直接吸收,。 從肺部的生理結(jié)構(gòu)來看，朱家壁解釋：能否到達(dá)肺泡是粉霧劑開發(fā)的技術(shù)關(guān)鍵,?？扇苄缘乃幬锟赡芎芸毂环谓M織溶解，不溶性的藥物就難于吸收,，會(huì)被肺部纖毛排出,，此外還要求到肺泡的藥品沒有刺激性，保證對(duì)病人的安全,，且即使多劑量給藥也無潛在性損傷,。 其實(shí),，僅僅如何保證藥物輕松到肺就不是一件容易事。據(jù)朱家壁介紹：粒徑大于8微米就會(huì)被上呼吸道截留住,，小于0.5微米粒徑到肺泡后還容易回吐出來,，因此1~5微米是肺泡應(yīng)用的最合適的粒徑。此外還要粉體拋松,，溶解性好,，與氣管表面沒有靜電，堆密度小,，形態(tài)為球型,，不能為針狀結(jié)晶，休止角小于3度,，這樣的粉體學(xué)特征構(gòu)造是粉霧劑的最合適選擇,。 此外，對(duì)于粉霧吸入劑藥物選用的敷料本身也要符合這些特征,。對(duì)于采用的吸入裝置,，部分具有微壓力微電機(jī)，會(huì)使制造成本升高,，另外還有一些吸入粉霧劑采用自主吸收的方式,，病人通過控制能力的練習(xí)，在自主呼吸的同時(shí)就吸入了藥物,，目前市場上也以這種被動(dòng)吸入的裝置居多,。從吸入劑的藥物制備技術(shù)來看：普通的能流磨、球磨產(chǎn)生的粉體分散度大,、休止角大，多數(shù)藥物流動(dòng)性不好,；而超臨界分散技術(shù)盡管溶解分散效果較好,，但成本較高；此外采用冷凍干燥技術(shù)也能制備出粉體,，但粉體的形狀不好且容易附著,。目前來看，朱家壁從實(shí)踐中的比較認(rèn)為：噴霧干燥法是制備藥物粉體最好的技術(shù)與方法,。 市場漸漸熱起來 在如今的藥品市場上,，可以說定量吸入劑主導(dǎo)了當(dāng)前全球哮喘吸入劑銷售市場，估計(jì)有超過7000萬人使用,，上市產(chǎn)品多用于治療哮喘的抗過敏藥,、干粉霧劑氣管解痙劑和甾體激素類，多肽和蛋白質(zhì)類藥物的口腔肺吸入粉霧劑多在研發(fā)階段,。而且市場上的共識(shí)是：吸入給藥已經(jīng)不單純是肺部或局部給藥的一種途徑,，除了治療肺部等局部疾病外,，吸入給藥的發(fā)展趨勢(shì)早已達(dá)到了通過肺部達(dá)到全身性吸收的目標(biāo)，如胰島素,、β-干擾素等藥物的吸入劑都在開發(fā)之中,。 近十年來，粉霧劑迅速發(fā)展,，除粉末吸入裝置日益增多外,，品種也從單一的哮喘治療藥向抗生素（如妥布霉素）、生化藥物及基因藥物發(fā)展,，并有多種復(fù)方粉霧劑上市,。世界各大制藥企業(yè)也紛紛介入粉霧劑的開發(fā)研究，如美國的治療技術(shù)公司（Theratech）向Innovative Devices公司購買粉末吸入裝置的專利使用權(quán),，禮來公司與Inhale公司合作開發(fā)治療骨質(zhì)疏松癥藥物如雷洛昔芬粉霧劑,，Centeon公司與Inhale公司合作開發(fā)治療肺氣腫的粉霧劑，輝瑞公司與Inhale公司合作進(jìn)行胰島素粉霧劑的開發(fā),。 以下就是三個(gè)正在研究的熱點(diǎn)粉霧劑： 胰島素粉霧劑（肺吸入）,，研究單位是輝瑞/Inhale、阿拉迪姆（Aradigm）/Novo和阿斯特拉,，適應(yīng)癥主要為糖尿病,； 鮭降鈣素粉霧劑（肺吸入），研究單位：Astra,，適應(yīng)癥是用于骨質(zhì)疏松伴有骨癌,，或絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、高鈣血癥,、惡性腫瘤性骨質(zhì)溶解,、變形性骨炎等； 妥布霉素粉霧劑（肺吸入）,，研究單位：PathoGenesis,，適應(yīng)癥：用于囊性纖維化病人假單胞菌肺部感染。 值得注意的是,，美國胰島素粉霧劑的研發(fā)最近碰到較大的問題：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,，在給予長期用藥后，肺癌的發(fā)病率顯著增加,，盡管目前還不能確定是由藥物引起的,，還是肺部給藥的劑型本身引起的，但該品種的開發(fā)也因而在進(jìn)入Ⅲ期臨床后就停止了,。 從國內(nèi)外市場情況來看,，自1990年美國Pharbita公司的硫酸沙丁胺醇粉霧劑（膠囊型）進(jìn)入國內(nèi)市場，迄今已有近十個(gè)粉霧劑品種進(jìn)入國內(nèi)市場,，包括Glaxo公司的泡囊型粉霧劑——喘寧碟（Diskhaler）,，Astra的貯庫型粉霧劑——博列康尼“都保”（Turbuhaler）和普米克“都保”（Turbuhaler）等,。并有復(fù)方制劑上市，如伯克納（丙酸倍氯米松）和色甘酸鈉粉霧劑,、硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨復(fù)方粉霧劑,、沙美特羅和丙酸氟替卡松復(fù)方粉霧劑等，粉霧劑的銷售在吸入劑中的比例在逐年上升,，粉霧劑產(chǎn)品的銷售也呈歷年上升的勢(shì)頭,。粉霧劑在國內(nèi)臨床應(yīng)用療效良好，受到醫(yī)生和患者的歡迎,，但其銷售一直未能形成氣候,，這可能與國內(nèi)尚未廣泛接受吸入療法的概念、加上公費(fèi)醫(yī)療對(duì)藥品價(jià)格的限制及相關(guān)企業(yè)的市場營銷策略有關(guān),，但不容置疑的是?這是一個(gè)有待開發(fā)的,、具有巨大潛力的市場。 據(jù)最新海外消息,，瑞士雪蘭諾公司近日通過付給Syntonix公司許可費(fèi),、研發(fā)里程碑費(fèi)以及產(chǎn)品上市后的專利使用費(fèi)的方式，取得了β-干擾素吸入劑的全球市場獨(dú)占權(quán),，業(yè)內(nèi)人士預(yù)計(jì),，吸入劑家族的又一顆明珠即將在市場誕生。 （轉(zhuǎn)摘自《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》）
