1997年,，基于CAPRIE研究的陽性結(jié)果，氯吡格雷獲批作為冠心病二級(jí)預(yù)防藥物,。
隨著CREDO,、CURE、CLARITY,、COMMIT等研究的相繼問世,，氯吡格雷的適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大到經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的患者,，并在接下來的20年里成為急性冠脈綜合征（ACS）患者和PCI術(shù)后患者抗血小板治療的基石藥物,。
然而，氯吡格雷并非是完美的抗血小板藥物,。
■ 作為前體藥物，氯吡格雷需要經(jīng)過兩步代謝后才能轉(zhuǎn)化為活性形式發(fā)揮作用,。然而,，約有1/3的患者是氯吡格雷中代謝型或慢代謝型，對(duì)前體藥物的轉(zhuǎn)化能力不足,，影響其療效,；
■ 即使對(duì)于快代謝型的患者，與特定藥物（如奧美拉唑）同時(shí)服用時(shí),，由于競爭性抑制作用,，也在一定程度上影響其療效；
■ 由于代謝過程復(fù)雜,，氯吡格雷的起效時(shí)間在2小時(shí)以上,，因而在緊急情況下無法滿足臨床需求；
■ 此外,，作為非可逆P2Y12受體抑制劑,，氯吡格雷對(duì)血小板的抑制作用不可逆，當(dāng)患者出現(xiàn)緊急出血事件時(shí),，無法迅速終止其藥理作用,。
這些缺陷也促成了下一代P2Y12藥物的研發(fā)和應(yīng)用。這些新型的P2Y12抗血小板藥物包括普拉格雷,、替格瑞洛和坎格瑞洛等,。近年來，已有多項(xiàng)研究對(duì)這些新型P2Y12受體拮抗劑和氯吡格雷在不同臨床情境下的療效進(jìn)行了對(duì)比,。
ACS患者
2007年,，TRITON-TIMI 38研究公布了ACS患者中普拉格雷和氯吡格雷的療效對(duì)比,，結(jié)果提示，普拉格雷與氯吡格雷相比,，顯著降低了主要心血管不良事件（9.9% vs 12.1%,，P＜0.001），然而普拉格雷的嚴(yán)重出血和致命性出血風(fēng)險(xiǎn)較氯吡格雷升高（1.4% vs. 0.9%; P=0.01）,。
2年以后,，PLATO研究公布了ACS患者中替格瑞洛和氯吡格雷的療效對(duì)比，結(jié)果顯示,，替格瑞洛顯著降低缺血事件風(fēng)險(xiǎn)（9.9% vs 11.7%,，P＜0.001），同時(shí)并未提高嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)（11.6% vs 11.2%,，P=0.43）,。
同樣在2009年公布的Champion PCI研究評(píng)估ACS患者中使用坎格瑞洛和氯吡格雷的短期療效，顯示坎格瑞洛未改善48小時(shí)缺血風(fēng)險(xiǎn),，但出血風(fēng)險(xiǎn)有升高的趨勢,。
這幾項(xiàng)研究說明，在ACS患者中,，與氯吡格雷相比,，普拉格雷和替格瑞洛能夠有效降低患者缺血風(fēng)險(xiǎn)。
行急診PCI治療的STEMI患者
PLATO研究的一項(xiàng)子研究分析了行急診PCI治療的STEMI患者中,，替格瑞洛和氯吡格雷的療效對(duì)比,，該研究共入選7，544例STEMI患者,，其結(jié)果顯示,，替格瑞洛有減少缺血事件的趨勢，在心血管死亡,、心梗等次級(jí)終點(diǎn)方面都有顯著獲益,，同時(shí)不影響大出血事件（HR=0.98; P=0.76）。
在TRITON-TIMI 38研究的STEMI亞組中,，同樣顯示普拉格雷能夠在行PCI治療的STEMI患者中減少缺血事件的發(fā)生（HR=0.79,，P=0.022），但存在增加大出血風(fēng)險(xiǎn)的趨勢,。
這兩項(xiàng)研究顯示,，替格瑞洛和普拉格雷能夠減少行急診PCI治療的STEMI患者缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不顯著提高大出血事件的發(fā)生率,。
行溶栓治療的STEMI患者
溶栓治療的患者出血風(fēng)險(xiǎn)較其他患者更高,，因此，新型P2Y12受體抑制劑在溶栓治療的患者中是否仍能獲益存在疑問。今年公布的TREAT研究針對(duì)這一問題給出了答案,。
TREAT研究選取3799例行溶栓治療的STEMI患者,，結(jié)果顯示替格瑞洛與氯吡格雷的出血風(fēng)險(xiǎn)并未顯著提高（0.73% vs 0.69%，非劣效檢測P＜0.001）,。
NSTE-ACS患者
2012年公布的TRILOGY ACS研究評(píng)估了普拉格雷和氯吡格雷在未行血運(yùn)重建治療的NSTE-ACS患者中的療效對(duì)比,，結(jié)果提示，普拉格雷組患者的缺血風(fēng)險(xiǎn)與氯吡格雷組相比有降低趨勢,，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（13.9% vs 16.0%,，P=0.21），兩組的出血風(fēng)險(xiǎn)未見到顯著差異,。
PLATO研究的另一項(xiàng)子研究也對(duì)替格瑞洛和氯吡格雷在NSTE-ACS患者中的療效進(jìn)行了比較,，替格瑞洛組的缺血風(fēng)險(xiǎn)較氯吡格雷組顯著降低（10.0% vs 12.3%，P=0.001）,，且未提高大出血風(fēng)險(xiǎn),。
這些研究提示，在NSTE-ACS患者中,，新型P2Y12抑制劑同樣能夠帶來獲益,。
穩(wěn)定性冠心病擇期PCI術(shù)后患者
尚未有大型RCT就普拉格雷和氯吡格雷在擇期PCI患者中的安全性和有效性進(jìn)行對(duì)比，2012年公布的TRIGGER-PCI研究評(píng)估了在血小板高反應(yīng)性的擇期PCI術(shù)后患者中使用普拉格雷的安全性和有效性,，由于缺血事件率過低,，未能得到有效的數(shù)據(jù)。
■ 2015年 Hochholzer等發(fā)表的另一項(xiàng)研究以血小板反應(yīng)性為終點(diǎn)對(duì)普拉格雷和氯吡格雷在擇期PCI患者中進(jìn)行了比較,，結(jié)果提示，普拉格雷明顯降低了血小板高反應(yīng)患者的比例（33% vs. 55%; p < 0.001）,。
■ 2018年公布的STEEL-PCI也以血小板高反應(yīng)性為終點(diǎn)評(píng)估了替格瑞洛在擇期PCI患者終點(diǎn)安全性和有效性,，結(jié)果提示服藥1月后，與氯吡格雷組相比,，血小板高反應(yīng)性的發(fā)生率在替格瑞洛組中明顯降低（0% vs 21%）,。
雖然兩種新型P2Y12抑制劑在擇期PCI患者中尚無明確的療效數(shù)據(jù)，但前期的研究提示在這一人群中,，氯吡格雷與新型P2Y12抑制劑相比,，血小板高反應(yīng)性的發(fā)生率更高，提示新型P2Y12受體抑制劑的潛在獲益,。
ALPHEUS研究旨在評(píng)估擇期PCI患者中替格瑞洛的安全性和有效性,，入選1，900例患者,，結(jié)果可能在近期揭曉,。
出血高危患者
氯吡格雷作為不可逆P2Y12抑制劑，在出現(xiàn)出血事件時(shí)并無有效的解救方法,，因此,，對(duì)于出血高危的患者，氯吡格雷可能并不是較好的選擇,。
總 結(jié)
以上證據(jù)提示,，在ACS患者中，新型P2Y12受體抑制劑與氯吡格雷相比,，能夠顯著減少缺血風(fēng)險(xiǎn),，這一獲益在各個(gè)危險(xiǎn)分層和不同治療方式中均得以維持。在穩(wěn)定性冠心病患者行擇期PCI術(shù)后,，雖然沒有充足的數(shù)據(jù)提示新型P2Y12抑制劑的獲益,，但通過對(duì)血小板高反應(yīng)性的評(píng)價(jià)，也提示新型P2Y12抑制可能帶來更多的缺血風(fēng)險(xiǎn)獲益,。
因此,，各大指南也指出，氯吡格雷在ACS患者中的應(yīng)用的推薦順位低于新型P2Y12抑制劑,，在穩(wěn)定型冠心病患者中,，我們期待下一步的研究結(jié)果會(huì)對(duì)當(dāng)前的治療策略產(chǎn)生影響。
