7月20日，肝病領(lǐng)域國(guó)際權(quán)威期刊《肝臟病學(xué)》（Hepatology）在線發(fā)表了上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院韓澤廣團(tuán)隊(duì)的最新研究成果《馬兜鈴酸誘導(dǎo)的小鼠和人類肝癌的突變特征》（The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers）,。
研究提供了新的證據(jù),，也進(jìn)一步證實(shí)——“馬兜鈴酸可直接導(dǎo)致肝癌，應(yīng)引起重視,，被列為肝癌的主要危險(xiǎn)因素”,。同時(shí)為“預(yù)防和診斷和馬兜鈴酸相關(guān)癌癥，特別是肝癌,，提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)”,。
東南亞、中草藥和肝癌
馬兜鈴酸是存在馬兜鈴科植物中的一種有機(jī)化合物,?！榜R兜鈴酸（AA）暴露與人類肝癌有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，但是缺乏馬兜鈴酸暴露導(dǎo)致肝癌的直接證據(jù),?！边@篇研究論文旨在建立基于小鼠模型的馬兜鈴酸暴露與肝癌的直接因果關(guān)系。
研究發(fā)現(xiàn),，單獨(dú)使用馬兜鈴酸即可引起小鼠肝癌,，呈現(xiàn)劑量依賴性——即馬兜鈴酸劑量越大，引起肝癌的時(shí)間越短,，并且腫瘤越大,。如果與肝損傷藥物四氯化碳（CCL4）合用，則更快引起肝癌發(fā)生,。
研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸對(duì)小鼠的致癌機(jī)制——馬兜鈴酸能導(dǎo)致小鼠肝內(nèi)DNA損傷并與DNA形成加合物（AAI-DNA加合物）,。基因組和外顯子組分析發(fā)現(xiàn),，馬兜鈴酸引起小鼠肝癌中典型的DNA堿基A>T顛換,。這個(gè)顯著的特點(diǎn)就像 “指紋” 一樣，可以被用來(lái)鑒定癌細(xì)胞里的基因突變是不是由馬兜鈴酸導(dǎo)致的,。
而早在2012年,，韓澤廣團(tuán)隊(duì)曾對(duì)國(guó)內(nèi)肝癌樣本進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)肝癌存在特征性DNA堿基A>T顛換,。
也就是說(shuō),，馬兜鈴酸導(dǎo)致小鼠肝癌的致癌機(jī)制和人類肝癌中的特征性DNA堿基A>T顛換，其機(jī)制相同,。因此,，有此類基因突變的肝癌很可能就是馬兜鈴酸導(dǎo)致的,。
“有趣的是，馬兜鈴酸相關(guān)突變特征主要涉及肝癌,，尤其是中國(guó)人所患的肝癌,。此外，我們確實(shí)在隨機(jī)選擇的中國(guó)25.8％（16/62）的肝細(xì)胞癌患者的腫瘤肝組織中檢測(cè)到了AAI-DNA加合物,?！闭撐闹袑?xiě)道，“這個(gè)結(jié)果與中國(guó)和一些亞洲國(guó)家的臨床實(shí)踐一致,，因?yàn)橐恍┲袊?guó)患者經(jīng)常服用含有馬兜鈴酸的傳統(tǒng)中草藥?！?/p>
這不是馬兜鈴酸相關(guān)研究第一次關(guān)注其和肝癌的關(guān)系,。2017年，《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了臺(tái)灣一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的論文,。來(lái)自長(zhǎng)庚醫(yī)院和新加坡大學(xué),、美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)的研究者合作，利用次世代基因定序分析98名肝癌病人,，發(fā)現(xiàn)其中76名患者的肝癌帶有“馬兜鈴酸特有的基因突變”,，比例高達(dá)78％，也就是說(shuō),，臺(tái)灣多數(shù)肝癌發(fā)生原因可能和馬兜鈴酸有關(guān),。
研究團(tuán)隊(duì)還利用國(guó)際公開(kāi)的肝癌基因資料，分析全球近1400個(gè)肝癌患者,，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸特有的基因突變廣泛出現(xiàn)在中國(guó)（47％）,、韓國(guó)（13％）及東南亞國(guó)家（56％）。
韓澤廣團(tuán)隊(duì)的研究得出了相似的結(jié)論,。為了評(píng)估馬兜鈴酸對(duì)人類肝癌的影響,，研究團(tuán)隊(duì)使用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)了世界范圍內(nèi)肝癌中的“馬兜鈴酸特有的基因突變”。
結(jié)果顯示,，來(lái)自中國(guó)大陸,、香港和臺(tái)灣的510份肝細(xì)胞癌樣本中，有133份（26％）有馬兜鈴酸特有的基因突變,。其中,，臺(tái)灣的98個(gè)樣本中有68份有馬兜鈴酸特有的基因突變，比例高達(dá)69%,。
此外,，新加坡15個(gè)樣本中9個(gè)（44％）有馬兜鈴酸特有的基因突變，韓國(guó)231個(gè)樣本中,，16個(gè)（7％）有馬兜鈴酸特有的基因突變,。相比之下,，日本和法國(guó)占比均不到1％?！坝腥さ氖?，在美國(guó)的肝細(xì)胞癌中，亞洲患者馬兜鈴酸特有的基因突變率（160例樣本中共有24例,，15％）比非亞洲患者更高,。”論文寫(xiě)道,。
除了肝癌,，研究還調(diào)查了馬兜鈴酸和其他癌癥的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)腎癌,、膀胱癌,、甚至食道癌都表現(xiàn)出馬兜鈴酸突變特征。但是“總的來(lái)說(shuō),，在所有的癌癥類型中,，肝癌更容易發(fā)生馬兜鈴酸基因突變，其馬兜鈴酸特征更為顯著,?！?/p>
總而言之，在不同腫瘤類型中,，肝癌基因突變受馬兜鈴酸影響最大,。在不同的地區(qū)，馬兜鈴酸又和東南亞的肝癌患者相關(guān)性最大,。
“馬兜鈴酸可直接導(dǎo)致肝癌”
2017年,，臺(tái)灣研究團(tuán)隊(duì)的論文發(fā)表后，馬兜鈴酸致肝癌曾引起廣泛爭(zhēng)論,。當(dāng)時(shí),，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院專門(mén)就“馬兜鈴酸與肝癌的相關(guān)性及安全用藥”召開(kāi)了專題研討會(huì)，“缺乏直接證據(jù)”,，是當(dāng)時(shí)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院專家回應(yīng)的重點(diǎn),。
中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院院長(zhǎng)張伯禮當(dāng)時(shí)解釋說(shuō)，“論文只是推測(cè)肝癌與馬兜鈴酸可能有關(guān),，并沒(méi)有肯定馬兜鈴酸引起肝癌,，因?yàn)槿狈χ苯幼C據(jù)?！倍苯幼C據(jù)是——如果病人的確吃過(guò)含馬兜鈴酸的中藥,，或者在病人體內(nèi)或肝癌組織中，的確檢測(cè)到了馬兜鈴酸相關(guān)的成分,，如“馬兜鈴酸-DNA加合物”,。
其他中醫(yī)藥專家也多認(rèn)為,，臺(tái)灣研究團(tuán)隊(duì)的論文僅提供間接線索，特殊突變并非馬兜鈴酸特有,，馬兜鈴酸與肝癌發(fā)生的相關(guān)關(guān)系尚待進(jìn)一步證實(shí),。
時(shí)隔近兩年后，韓澤廣團(tuán)隊(duì)發(fā)表在肝病領(lǐng)域國(guó)際權(quán)威期刊《肝臟病學(xué)》的論文,，可以說(shuō)提供了馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌的直接證據(jù),。
“我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及對(duì)人類肝癌的分析強(qiáng)有力地表明，馬兜鈴酸可直接導(dǎo)致肝癌,，應(yīng)引起重視,，被列為肝癌的主要危險(xiǎn)因素?！表n澤廣團(tuán)隊(duì)在論文中明確寫(xiě)道,。
韓澤廣團(tuán)隊(duì)還認(rèn)為，馬兜鈴酸可以與黃曲霉毒素B1類比,。黃曲霉毒素作為一類致癌物，和肝癌的關(guān)系已經(jīng)被學(xué)界廣泛證實(shí),。
在論文最后,，韓澤廣團(tuán)隊(duì)倡議，考慮到馬兜鈴酸暴露作為肝癌的主要危險(xiǎn)因素,，尤其是在中國(guó)患者中的防治,，應(yīng)引起重視。
含馬兜鈴酸的中藥材怎么辦
馬兜鈴酸的致癌性已經(jīng)獲得了廣泛認(rèn)可,，2012年,，“馬兜鈴酸”和“含馬兜鈴酸的植物”一起被世界衛(wèi)生組織列為I類致癌物。此前的多項(xiàng)研究證實(shí),，馬兜鈴酸有極強(qiáng)的腎毒性,，并可能導(dǎo)致尿道和膀胱的癌癥。
含馬兜鈴酸的中藥材有多種,，例如關(guān)木通,、廣防己、青木香,、天仙藤,、馬兜鈴、細(xì)辛等,，這些藥材一般是用來(lái)祛風(fēng)濕,、止痛、消炎等,。
在2000年前后,，多個(gè)國(guó)家和地區(qū)全面禁止馬兜鈴科的中草藥的使用,。中國(guó)臺(tái)灣2003年已禁止相關(guān)中草藥販?zhǔn)邸⑹褂谩?004年6月1日起,，中國(guó)香港也禁止進(jìn)口和銷售馬兜鈴屬的中藥材及其制劑,。
中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局從2003年開(kāi)始，陸續(xù)取消了關(guān)木通,、廣防己,、青木香的藥材標(biāo)準(zhǔn)，這幾種中藥材不允許使用和銷售,。并且規(guī)定含馬兜鈴,、尋骨風(fēng)、天仙藤和朱砂蓮的中藥制劑必須嚴(yán)格按處方藥的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理,。
2017年臺(tái)灣研究團(tuán)隊(duì)的論文發(fā)表后,，對(duì)于中藥毒性問(wèn)題，曾引發(fā)廣泛討論,。部分中醫(yī)認(rèn)為,，中醫(yī)從未否認(rèn)中藥的毒性，中藥自古以來(lái)很重視炮制和配伍,，以降低中藥的毒性,。“另外,，對(duì)用藥部位也有選擇,，例如細(xì)辛用的是地下部分的根和根莖，而不用地上部分,，地下部分基本不含馬兜鈴酸,。”
香港中文大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院唐金陵教授接受《南方日?qǐng)?bào)》采訪時(shí)則表示,，“科學(xué)研究值得引起我們對(duì)中藥毒性的警覺(jué),，但如果就此以點(diǎn)帶面來(lái)全面否定中醫(yī)，顯然不妥當(dāng),?！?/p>
但是，學(xué)界缺乏類似韓澤廣團(tuán)隊(duì)對(duì)馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌的毒副作用的科學(xué)評(píng)估研究,。正如《知識(shí)分子》評(píng)論,，“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)每種藥物都要進(jìn)行毒副作用評(píng)估，這恰恰是傳統(tǒng)中醫(yī)所缺乏的,?！?/p>
在上述《南方日?qǐng)?bào)》的文章中，北京大學(xué)公衛(wèi)學(xué)院研究衛(wèi)生毒理學(xué)教授郝衛(wèi)東也表示,，“中藥毒性問(wèn)題應(yīng)該引起更多關(guān)注,，做更多相關(guān)研究,。”
