糖尿病發(fā)病率仍在逐年增加。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）提供的數(shù)據(jù)，發(fā)達(dá)國(guó)家糖尿病患病率已高達(dá)5%~10%，在我國(guó)則為3%左右；到2030年,，全世界糖尿病患者人數(shù)將比2000年翻一番（圖1）。       分析家指出,，在未來(lái)一段時(shí)間內(nèi),，1型糖尿病發(fā)病率仍將保持相對(duì)平穩(wěn)，但2型糖尿病患者人數(shù)則會(huì)穩(wěn)步增長(zhǎng),。在美國(guó)和歐洲,，2型糖尿病患者人數(shù)目前約占所有糖尿病患者人數(shù)的90%，在亞洲則幾乎達(dá)到100%,。       值得注意的是,，胰島素抵抗與肥胖癥密切相關(guān)，在2型糖尿病患者中,，有60~70%同時(shí)患有肥胖癥,。此外，胰島素抵抗還有可能引起其他許多疾病,，包括動(dòng)脈粥樣硬化,、冠心病、腎功能衰竭和多囊卵巢綜合征等,。雖然飲食控制和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能夠有效降低肥胖癥和其他糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),，但患者的依從性卻不高,。正因如此,，研究人員還必須開(kāi)發(fā)有效的糖尿病治療藥物來(lái)滿足廣大患者的需求。       口服藥占據(jù)半壁江山       無(wú)論是在醫(yī)藥行業(yè)人士,，還是在一般公眾眼中,，糖尿病無(wú)疑都是一種非常重要的疾病。2002年,，美國(guó)糖尿病治療總成本高達(dá)1320億美元,，而口服降糖藥2001年的總銷(xiāo)售額則超過(guò)82億美元。（見(jiàn)表1）,。       格華止（二甲雙胍，百時(shí)美施貴寶）屬于雙胍類(lèi)降糖藥，可通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)血糖,，可有效降低患者空腹血糖和胰島素水平,，有助于改善患者脂質(zhì)狀況，并能輕度降低患者體重。由于療效確定,，且能與大多數(shù)其他口服降糖藥合用,，格華止在市場(chǎng)上取得了很大的成功。在2001年（專利期滿前一年）,，格華止年銷(xiāo)售額達(dá)到創(chuàng)紀(jì)錄的27億美元,，處方量超過(guò)口服降糖藥總處方量的三分之一，成為當(dāng)時(shí)口服降糖藥中的首選藥物,。不過(guò),，隨著二甲雙胍通用名藥的大量涌現(xiàn)，格華止的銷(xiāo)售額已經(jīng)明顯下降,。       1997年,，由于Warner-Lambert和三共公司研制的Rezulin（曲格列酮，首個(gè)噻唑烷二酮類(lèi)藥物品種）的出現(xiàn),，口服降糖藥市場(chǎng)又發(fā)生了新的變化,。Rezulin上市后，其銷(xiāo)售額即迅速增長(zhǎng),。不過(guò),，后來(lái)Rezulin還是因存在嚴(yán)重肝毒性而被迫退出市場(chǎng)。       在Rezulin上市2年后,，文迪雅（羅格列酮,，葛蘭素史克）和Actos（吡格列酮，禮來(lái)/武田）相繼面市,。從降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的能力方面看,，曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮相差并不大,。不過(guò),，在不良反應(yīng)方面，三者卻有所區(qū)別,，后兩者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)分別為血脂升高和水腫,。盡管美國(guó)食品藥品管理局（FDA）要求服用吡格列酮和羅格列酮的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其肝酶變化情況，但到目前為止,，尚無(wú)證據(jù)表明這兩種藥物會(huì)引起肝臟毒性反應(yīng),。此外，還有部分學(xué)者擔(dān)心噻唑烷二酮類(lèi)藥物可能會(huì)對(duì)心力衰竭患者產(chǎn)生不利影響,。不過(guò),，總體而言，這類(lèi)藥物還是具有較佳的風(fēng)險(xiǎn)/效益比,。       市面上的降糖藥還不夠好       然而,，盡管市面上口服降糖藥種類(lèi)繁多，但迄今為止，還沒(méi)有哪種藥物能夠憑一己之力將2型糖尿病患者的HbA1c水平長(zhǎng)期保持在目標(biāo)范圍之內(nèi),。即使是聯(lián)合用藥方案,，其療效也會(huì)在3~4年后逐漸降低。此外,，體重增加是許多降糖藥面臨的一道難題,，許多口服降糖藥，如磺脲類(lèi),、α-糖苷酶抑制劑類(lèi)和噻唑烷二酮類(lèi)藥物甚至還會(huì)誘發(fā)患者體重增加,，這對(duì)于大多數(shù)本身已經(jīng)肥胖的2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，確實(shí)是難以忍受的,。在目前的情況下,，如果患者用口服降糖藥仍無(wú)法有效控制血糖水平，那他們就只能注射胰島素了,。由此可見(jiàn),，開(kāi)發(fā)具有全新作用機(jī)制以及較佳風(fēng)險(xiǎn)/效益比的新型降糖藥已經(jīng)成為科學(xué)家們亟待解決的一項(xiàng)重要任務(wù)。       新藥增添動(dòng)蕩幾許       在未來(lái)幾年中,，許多具有全新作用機(jī)制和新劑型的降糖藥將陸續(xù)登場(chǎng),，它們的出現(xiàn)不但為患者提供了更多的選擇，而且也將促進(jìn)降糖藥市場(chǎng)的進(jìn)一步發(fā)展（見(jiàn)圖2,、表2）,。       目前，以剛剛上市的Exenatide為代表的胰升糖素樣肽（GLP1）類(lèi)似物正處于新型降糖藥研發(fā)領(lǐng)域的前沿,，緊隨其后的是小分子二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）和過(guò)氧化物酶體增殖活化受體/（PPAR/）雙重激動(dòng)劑,。       有部分學(xué)者認(rèn)為，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看,，能夠口服的DPP-IV抑制劑和PPAR/雙重激動(dòng)劑也許會(huì)比需注射給藥的GLP1類(lèi)似物更有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì),。       GLP1類(lèi)似物是目前值得關(guān)注的一類(lèi)新型降糖藥，將成為現(xiàn)有降糖藥的一種補(bǔ)充治療手段,。GLP1是腸促胰島素（又稱腸降血糖素,，是一種在餐后分泌、有助于控制血糖的激素）家族中的一員,，它具有促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰升糖素釋放,，抑制胃排空,，增加β細(xì)胞數(shù)量等作用。研究發(fā)現(xiàn),，GLP1類(lèi)似物能夠降低患者體重,，更平穩(wěn)地控制血糖水平，不會(huì)產(chǎn)生低血糖。此外,，GLP1類(lèi)似物還能維持,、甚至可能改善2型糖尿病患者的基礎(chǔ)和葡萄糖刺激后的β細(xì)胞功能，延緩疾病進(jìn)程,。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,，Amylin/禮來(lái)公司研制的GLP1類(lèi)似物Byetta（Exenatide）能夠安全、有效地控制口服降糖藥治療無(wú)效的2型糖尿病患者的血糖水平,。今年4月,，Byetta已獲得FDA批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)在6月份正式上市,。       DPP-Ⅳ抑制劑是另一類(lèi)正在開(kāi)發(fā)的新型降糖藥,，它能夠通過(guò)抑制DPP-Ⅳ（負(fù)責(zé)降解GLP1的酶）的活性來(lái)維持體內(nèi)GLP1水平。在臨床試驗(yàn)中,，諾華公司開(kāi)發(fā)的DPP-Ⅳ抑制劑LAF237顯示出良好的治療效果,，而且，此藥似乎不會(huì)引起患者體重增加,，其導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也非常小,。專家預(yù)測(cè)，LAF237的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果將于今年下半年公布,，其在美國(guó)的上市申請(qǐng)預(yù)計(jì)將于2006年遞交,。       2004年12月，百時(shí)美施貴寶和默克向FDA遞交了新型降糖藥BMS-298585 （Muraglitazar）的新藥上市申請(qǐng),。Muraglitazar屬于PPAR/雙重激動(dòng)劑,。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PPAR/雙重激動(dòng)劑不但具有噻唑烷二酮類(lèi)藥物減少胰島素抵抗的作用,，而且還能象PPAR激動(dòng)劑那樣改善脂質(zhì)代謝過(guò)程,，包括降低甘油三酯水平，改善脂蛋白比例,。因此,，當(dāng)PPAR/雙重激動(dòng)劑剛剛面世時(shí)，人們對(duì)此充滿期待,。不過(guò),，隨后研究人員發(fā)現(xiàn)這類(lèi)藥物可能導(dǎo)致部分受試者肝功能異常，而且在臨床前研究中還發(fā)現(xiàn)了這類(lèi)藥物的動(dòng)物致癌性,，由此,，PPAR/雙重激動(dòng)劑的發(fā)展前景仍不明朗。       Acomplia（利莫那班）是賽諾菲-安萬(wàn)特公司研制的一種大麻素受體抑制劑,，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,，此藥被用于治療肥胖癥,、戒煙和酒精依賴性。如果有證據(jù)顯示利莫那班能夠通過(guò)減輕體重來(lái)延緩2型糖尿病的進(jìn)程,，那么此藥未來(lái)的市場(chǎng)機(jī)會(huì)無(wú)疑要比單純治療肥胖癥大得多,。賽諾菲-安萬(wàn)特公司預(yù)計(jì)將于2005年向FDA遞交利莫那班的上市申請(qǐng)，正式上市時(shí)間估計(jì)在2006年,。