今年6月，美國Merck KGAA公司和Integra I生命科學有限公司等三家企業(yè)之間的專利糾紛終于落下帷幕,。隨著美國聯(lián)邦最高法院作出的判決，Merck KGAA公司在這個長達9年的糾紛中獲得了最后的勝利,。業(yè)內人士認為,，這一裁決意味著，美國藥物專利保護的范圍出現(xiàn)了“微調”,。
案情回放
IntegraI生命科學有限公司,、Burnham研究所和Telios醫(yī)藥公司就RGD肽（三肽）序列Arg-Gly-Asp擁有五個美國專利：4988621、4792525,、5695997,、4879237、4789734,。從1988年開始,，MerckKGAA為Scripps研究所的DavidCheresh博士提供經費，資助他研究脈管發(fā)生機理,。“脈管發(fā)生”是指從現(xiàn)有脈管長出新血管的過程,，它在腫瘤疾病、糖尿病引起的視網膜疾病,、風濕性關節(jié)炎疾病等很多疾病中發(fā)揮關鍵作用,。Cheresh博士發(fā)現(xiàn)，通過阻止αvβ3黏合素在內皮細胞上的增殖,，人們可以抑制脈管發(fā)生過程,。1994年，Cheresh博士先用自己開發(fā)的一種單克隆抗體,，后來用MerckKGAA提供的環(huán)狀RGD肽成功逆轉了腫瘤在小雞胚胎中的生長,。這一成果公開發(fā)表后引起了IntegraI公司等專利權人的注意。
為了延續(xù)即將到期的合作協(xié)議,，1995年2月1日,，Cheresh博士提交了一份Merck KGAA與Scripps研究所的合作建議書。建議書設立了三年期的藥物開發(fā)項目,。從第一年開始,，Scripps研究所在有機體內外分別測試RGD肽的脈管疾病藥用效果。第三年,，項目研究成果能夠用于向美國食品和藥品管理局（FDA）提交新藥臨床實驗申請（IND）,。1995年2月20日,，Merck KGAA同意上述建議的主要內容。同年4月13日,，它承諾向Scripps研究所支付600萬美元資助上述項目,，并明確規(guī)定Scripps研究所負責用Merck KGAA提供的RGD肽進行藥用測試，一旦發(fā)現(xiàn)適合進行臨床測試的化合物,，Merck KGAA負責實施申請FDA臨床測試許可所需要的毒性檢測試驗,。1995年9月，雙方就如上內容簽署了合作協(xié)議,。
從1995年到1998年,，Cheresh博士用Merck KGAA提供的RGD肽進行了體內外藥用試驗。試驗主要針對化合物EMD66203以及它的兩種衍生物EMD85189和EMD121974,。1997年,，試驗結果顯示，EMD121974最有希望在人體測試中取得成功,。早在1996年，Merck KGAA就啟動了就RGD肽在美國和歐洲申請臨床測試許可的計劃,。此前,，Merck KGAA看好EMD85189，1997年4月之后,，它開始看好EMD121974，并向FDA提交該化合物的研究情況。1998年10月,，Merck KGAA把RGD肽的藥用科研成果提供給了國家癌癥研究所,，后者同意資助RGD肽的臨床測試。1998年,，國家癌癥研究所就EMD121974提交了IND,。
與此同時，擁有RGD肽專利的三家公司也一直在采取積極行動,。早在1996年7月18日,，三位專利權人就在加州南區(qū)的聯(lián)邦地區(qū)法院提起訴訟，指控Merck KGAA故意侵權,，并引誘他人侵權,，指控Scripps研究所和Cheresh博士在試驗中使用RGD肽也構成專利侵權。被告則主張,，自己的行為受判例法上的試驗豁免原則,，以及《美國法典》第35篇第271節(jié)(e)(1)的保護。2001年,，一審陪審團認為三名被告的侵權行為成立,，Merck KGAA應當承擔1500萬美元的賠償責任,。不過，根據(jù)當事人的請求,，一審法院駁回了針對Scripps研究所,、Cheresh博士的侵權行為做出宣告式判決的訴訟請求，但是確認陪審團對損害賠償?shù)臎Q定有充分的證據(jù)支持,。2004年,，聯(lián)邦巡回上訴法院基本支持了一審法院的裁決，但是支持被告的請求準許對賠償額進行調整,。Merck KGAA最后把官司上訴到聯(lián)邦最高法院,。2005年6月13日，美國聯(lián)邦最高法院就“Merck KGAA訴IntegraI生命科學有限公司等”案做出裁決,，推翻了下級法院的結論,，并對專利權的保護范圍進行了新的詮釋。
法理分析
按照《美國法典》第35篇第271節(jié)(e)(1)規(guī)定,，針對一項專利發(fā)明,，僅僅為了遵照管制制造、使用,，或者銷售藥物（或獸醫(yī)生物產品）的聯(lián)邦法律而開發(fā)和提交信息所進行的相關合理使用,，在美國不侵犯專利的制造權、使用權,、許諾銷售權,、銷售權、進口權,。聯(lián)邦巡回上訴法院曾經認為,，這個規(guī)定產生于1984年，國會設立這個規(guī)定的目的是鼓勵仿制藥研發(fā)和生產,。因此,，它只適用于人體試驗階段的侵權豁免，尤其仿制藥的侵權豁免,，不適用于探索性的科學研究,。聯(lián)邦巡回上訴法院主張，上述法定侵權豁免規(guī)定不涵蓋臨床前研究,，例如篩選或者開發(fā)用于臨床試驗的候選藥物,。它認為，這個規(guī)定僅僅保護為向FDA提交行政許可申請信息而測試藥物的活動,。Merck KGAA資助的試驗沒有用于向FDA提交這種信息,，而是用于識別最佳的候選藥物，從而方便實施進一步的臨床試驗,。因此,，二審法院裁定Merck KGAA應承擔侵權責任,。聯(lián)邦最高法院推翻了下級法院的裁決，認為《聯(lián)邦食品,、藥品和化妝品法》（1938）就是《美國法典》第35篇第271節(jié)(e)(1)所述的聯(lián)邦法律,。按照該法，為了獲得人體臨床試驗許可提交的IND申請中,，或者為了獲得新藥上市許可提交的NDA申請中,，制藥商必須向FDA提交科研數(shù)據(jù)。本案中,，Merck KGAA為開發(fā)和提交這種科研數(shù)據(jù)對涉案專利技術所進行的合理使用,，不侵犯該專利的使用權和進口權。最高法院合議組法官一致認為：“只要有合理的根據(jù)確信檢測的化合物可能成為FDA申請的標的,，而且試驗產生的數(shù)據(jù)和IND,、NDA申請有關，那么臨床測試前使用專利化合物進行的試驗都受《美國法典》第35篇第271節(jié)(e)(1)保護,。”其中,，臨床前測試包括藥物的人體安全試驗、藥物效力試驗和藥理試驗等,。而且,，即使專利化合物本身沒有成為FDA申請的標的，甚至科學研究最終沒有產生任何IND申請,，上述豁免侵權的規(guī)定仍然能夠保護上述全部臨床前研究。
總之,，該院認為,，“顯而易見的是，《美國法典》第35篇第271節(jié)(e)(1)中豁免侵權的法律條文延及與開發(fā)和提交《聯(lián)邦食品,、藥品和化妝品法》要求的任何信息合理相關的,、對專利發(fā)明的全部使用。”因此,，下列研究不構成專利侵權：適當配合FDA申請對專利化合物的臨床,、臨床前研究；藥物在動物身上的藥理學,、病毒學,、藥物動力學和生物學品質研究；評估臨床測試建議正當性的“風險-收益”信息研究,；FDA條例之外的安全測試,。
經驗借鑒
美國聯(lián)邦最高法院的上述裁決實際上主張，就他人專利,，為了遵照管制藥物生產,、使用,、傳播的任何聯(lián)邦法律而開發(fā)和提交信息的相關合理使用，都不侵犯該專利的任何經濟權利,。作為判例法國家,，美國的這個裁決可望為擅長新藥研發(fā)的制藥企業(yè)節(jié)約大筆成本，幫它們規(guī)避大批法律糾紛,。因此,，美聯(lián)邦最高法院的裁決一出，就引起了各方的注意,。而我國作為一個制藥大國,，正在邁向自主研發(fā)的道路中，急需合理解決新藥開發(fā)中的專利糾紛,，努力扶持創(chuàng)新藥,。美國法院的這種做法值得我們借鑒。
但是,，該院的裁決拒絕回答如下問題：第一,，它在裁決書注釋中明確指出，為獲取試驗數(shù)據(jù)滿足上述法定程序而使用“科研工具”專利是否受第271節(jié)(e)(1)豁免,，這在本案中完全沒有涉及,，本案的裁決結論不能用于回答這個問題。例如,，一些探針專利只能用于科學研究,，為提交FDA申請使用探針專利進行藥物研究的行為是否構成專利侵權，這在聯(lián)邦最高法院的這個裁決中找不到結論,。第二,，它沒有考察判例法上的試驗侵權豁免原則，沒有對這個原則的適用范圍作出新的詮釋,。美國學術界普遍認為,，科學研究照樣可能侵犯他人的專利。但是,，判例法通過試驗侵權豁免原則對這個規(guī)則進行了限定,。那么，試驗侵權豁免原則的范圍和邊界到底在哪里,？它是否涵蓋一切藥物試驗,？最高法院沒有在Merck案中回答這些問題。我國立法和司法活動也要學習美國聯(lián)邦法院的審慎態(tài)度,，不要隨便搞“一刀切”,，不妨走一步看一步，就事論事地推出一些新規(guī)則。一廂情愿地憑借預先想像,，為科研工具專利豁免,、試驗侵權豁免等復雜的社會關系編造游戲規(guī)則，是絕對行不通的,。（作者：魏衍亮）
案情回放
IntegraI生命科學有限公司,、Burnham研究所和Telios醫(yī)藥公司就RGD肽（三肽）序列Arg-Gly-Asp擁有五個美國專利：4988621、4792525,、5695997,、4879237、4789734,。從1988年開始,，MerckKGAA為Scripps研究所的DavidCheresh博士提供經費，資助他研究脈管發(fā)生機理,。“脈管發(fā)生”是指從現(xiàn)有脈管長出新血管的過程,，它在腫瘤疾病、糖尿病引起的視網膜疾病,、風濕性關節(jié)炎疾病等很多疾病中發(fā)揮關鍵作用,。Cheresh博士發(fā)現(xiàn)，通過阻止αvβ3黏合素在內皮細胞上的增殖,，人們可以抑制脈管發(fā)生過程,。1994年，Cheresh博士先用自己開發(fā)的一種單克隆抗體,，后來用MerckKGAA提供的環(huán)狀RGD肽成功逆轉了腫瘤在小雞胚胎中的生長,。這一成果公開發(fā)表后引起了IntegraI公司等專利權人的注意。
為了延續(xù)即將到期的合作協(xié)議,，1995年2月1日,，Cheresh博士提交了一份Merck KGAA與Scripps研究所的合作建議書。建議書設立了三年期的藥物開發(fā)項目,。從第一年開始,，Scripps研究所在有機體內外分別測試RGD肽的脈管疾病藥用效果。第三年,，項目研究成果能夠用于向美國食品和藥品管理局（FDA）提交新藥臨床實驗申請（IND）,。1995年2月20日,，Merck KGAA同意上述建議的主要內容。同年4月13日,，它承諾向Scripps研究所支付600萬美元資助上述項目,，并明確規(guī)定Scripps研究所負責用Merck KGAA提供的RGD肽進行藥用測試，一旦發(fā)現(xiàn)適合進行臨床測試的化合物,，Merck KGAA負責實施申請FDA臨床測試許可所需要的毒性檢測試驗,。1995年9月，雙方就如上內容簽署了合作協(xié)議,。
從1995年到1998年,，Cheresh博士用Merck KGAA提供的RGD肽進行了體內外藥用試驗。試驗主要針對化合物EMD66203以及它的兩種衍生物EMD85189和EMD121974,。1997年,，試驗結果顯示，EMD121974最有希望在人體測試中取得成功,。早在1996年，Merck KGAA就啟動了就RGD肽在美國和歐洲申請臨床測試許可的計劃,。此前,，Merck KGAA看好EMD85189，1997年4月之后,，它開始看好EMD121974，并向FDA提交該化合物的研究情況。1998年10月,，Merck KGAA把RGD肽的藥用科研成果提供給了國家癌癥研究所,，后者同意資助RGD肽的臨床測試。1998年,，國家癌癥研究所就EMD121974提交了IND,。
與此同時，擁有RGD肽專利的三家公司也一直在采取積極行動,。早在1996年7月18日,，三位專利權人就在加州南區(qū)的聯(lián)邦地區(qū)法院提起訴訟，指控Merck KGAA故意侵權,，并引誘他人侵權,，指控Scripps研究所和Cheresh博士在試驗中使用RGD肽也構成專利侵權。被告則主張,，自己的行為受判例法上的試驗豁免原則,，以及《美國法典》第35篇第271節(jié)(e)(1)的保護。2001年,，一審陪審團認為三名被告的侵權行為成立,，Merck KGAA應當承擔1500萬美元的賠償責任,。不過，根據(jù)當事人的請求,，一審法院駁回了針對Scripps研究所,、Cheresh博士的侵權行為做出宣告式判決的訴訟請求，但是確認陪審團對損害賠償?shù)臎Q定有充分的證據(jù)支持,。2004年,，聯(lián)邦巡回上訴法院基本支持了一審法院的裁決，但是支持被告的請求準許對賠償額進行調整,。Merck KGAA最后把官司上訴到聯(lián)邦最高法院,。2005年6月13日，美國聯(lián)邦最高法院就“Merck KGAA訴IntegraI生命科學有限公司等”案做出裁決,，推翻了下級法院的結論,，并對專利權的保護范圍進行了新的詮釋。
法理分析
按照《美國法典》第35篇第271節(jié)(e)(1)規(guī)定,，針對一項專利發(fā)明,，僅僅為了遵照管制制造、使用,，或者銷售藥物（或獸醫(yī)生物產品）的聯(lián)邦法律而開發(fā)和提交信息所進行的相關合理使用,，在美國不侵犯專利的制造權、使用權,、許諾銷售權,、銷售權、進口權,。聯(lián)邦巡回上訴法院曾經認為,，這個規(guī)定產生于1984年，國會設立這個規(guī)定的目的是鼓勵仿制藥研發(fā)和生產,。因此,，它只適用于人體試驗階段的侵權豁免，尤其仿制藥的侵權豁免,，不適用于探索性的科學研究,。聯(lián)邦巡回上訴法院主張，上述法定侵權豁免規(guī)定不涵蓋臨床前研究,，例如篩選或者開發(fā)用于臨床試驗的候選藥物,。它認為，這個規(guī)定僅僅保護為向FDA提交行政許可申請信息而測試藥物的活動,。Merck KGAA資助的試驗沒有用于向FDA提交這種信息,，而是用于識別最佳的候選藥物，從而方便實施進一步的臨床試驗,。因此,，二審法院裁定Merck KGAA應承擔侵權責任,。聯(lián)邦最高法院推翻了下級法院的裁決，認為《聯(lián)邦食品,、藥品和化妝品法》（1938）就是《美國法典》第35篇第271節(jié)(e)(1)所述的聯(lián)邦法律,。按照該法，為了獲得人體臨床試驗許可提交的IND申請中,，或者為了獲得新藥上市許可提交的NDA申請中,，制藥商必須向FDA提交科研數(shù)據(jù)。本案中,，Merck KGAA為開發(fā)和提交這種科研數(shù)據(jù)對涉案專利技術所進行的合理使用,，不侵犯該專利的使用權和進口權。最高法院合議組法官一致認為：“只要有合理的根據(jù)確信檢測的化合物可能成為FDA申請的標的,，而且試驗產生的數(shù)據(jù)和IND,、NDA申請有關，那么臨床測試前使用專利化合物進行的試驗都受《美國法典》第35篇第271節(jié)(e)(1)保護,。”其中,，臨床前測試包括藥物的人體安全試驗、藥物效力試驗和藥理試驗等,。而且,，即使專利化合物本身沒有成為FDA申請的標的，甚至科學研究最終沒有產生任何IND申請,，上述豁免侵權的規(guī)定仍然能夠保護上述全部臨床前研究。
總之,，該院認為,，“顯而易見的是，《美國法典》第35篇第271節(jié)(e)(1)中豁免侵權的法律條文延及與開發(fā)和提交《聯(lián)邦食品,、藥品和化妝品法》要求的任何信息合理相關的,、對專利發(fā)明的全部使用。”因此,，下列研究不構成專利侵權：適當配合FDA申請對專利化合物的臨床,、臨床前研究；藥物在動物身上的藥理學,、病毒學,、藥物動力學和生物學品質研究；評估臨床測試建議正當性的“風險-收益”信息研究,；FDA條例之外的安全測試,。
經驗借鑒
美國聯(lián)邦最高法院的上述裁決實際上主張，就他人專利,，為了遵照管制藥物生產,、使用,、傳播的任何聯(lián)邦法律而開發(fā)和提交信息的相關合理使用，都不侵犯該專利的任何經濟權利,。作為判例法國家,，美國的這個裁決可望為擅長新藥研發(fā)的制藥企業(yè)節(jié)約大筆成本，幫它們規(guī)避大批法律糾紛,。因此,，美聯(lián)邦最高法院的裁決一出，就引起了各方的注意,。而我國作為一個制藥大國,，正在邁向自主研發(fā)的道路中，急需合理解決新藥開發(fā)中的專利糾紛,，努力扶持創(chuàng)新藥,。美國法院的這種做法值得我們借鑒。
但是,，該院的裁決拒絕回答如下問題：第一,，它在裁決書注釋中明確指出，為獲取試驗數(shù)據(jù)滿足上述法定程序而使用“科研工具”專利是否受第271節(jié)(e)(1)豁免,，這在本案中完全沒有涉及,，本案的裁決結論不能用于回答這個問題。例如,，一些探針專利只能用于科學研究,，為提交FDA申請使用探針專利進行藥物研究的行為是否構成專利侵權，這在聯(lián)邦最高法院的這個裁決中找不到結論,。第二,，它沒有考察判例法上的試驗侵權豁免原則，沒有對這個原則的適用范圍作出新的詮釋,。美國學術界普遍認為,，科學研究照樣可能侵犯他人的專利。但是,，判例法通過試驗侵權豁免原則對這個規(guī)則進行了限定,。那么，試驗侵權豁免原則的范圍和邊界到底在哪里,？它是否涵蓋一切藥物試驗,？最高法院沒有在Merck案中回答這些問題。我國立法和司法活動也要學習美國聯(lián)邦法院的審慎態(tài)度,，不要隨便搞“一刀切”,，不妨走一步看一步，就事論事地推出一些新規(guī)則。一廂情愿地憑借預先想像,，為科研工具專利豁免,、試驗侵權豁免等復雜的社會關系編造游戲規(guī)則，是絕對行不通的,。（作者：魏衍亮）
