歐洲心臟病學會2005年大會不久前在瑞典斯德哥爾摩市舉行,。會議交流了心臟病領域的最新研究進展,，其中關于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）奎那普利不能改善冠狀動脈搭橋手術（CABG）的預后和維生素B并不能作為心血管疾病二級預防的研究結果,，是對傳統(tǒng)觀念的一次挑戰(zhàn),，引起大家的廣泛關注。
■奎那普利不能改善CABG預后
荷蘭格羅寧根大學醫(yī)院醫(yī)療中心的Wiek H.Van Gilst博士在此次會議上介紹了一項名為IMAGINE試驗的結果,。這一試驗結果表明在CABG之后采用A鄄CEI未能改善患者預后,。這一令人驚訝的結果與原先一些試驗，例如心臟結果預防評價試驗（HOPE）,、采用培哚普利（Perindopril）降低穩(wěn)定型冠心病心臟事件的歐洲試驗（EUROPA）以及采用ACEI的事件預防試驗（PEACE）獲得的結果相矛盾,。這些試驗表明ACEI治療CABG患者有效。
這項由加拿大領導的國際性研究是為了證實采用ACEI是否能降低缺血性臨床事件的發(fā)生,。符合IMAGINE試驗條件的患者為沒有ACEI必用指證,、18歲以上,、CABG后≤7天（法國為≤10天）、病情穩(wěn)定,、手術前6個月內(nèi)確定左心室射血分數(shù)（LVEF）>40%。如果患者臨床需要采用ACEI或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）治療,、在CABG期間接受心臟瓣膜置換手術,、血鉀水平高（≥5.6毫摩爾/升）或血肌酐水平高（>200毫摩爾/升）、或者患有明顯的圍手術心肌梗死（MI）者,，則不符合試驗條件,。
在1999年11月~2004年9月之間，這項試驗在加拿大的39家醫(yī)院,、比利時的10家醫(yī)院,、荷蘭9家醫(yī)院和法國的9家醫(yī)院中共納入2553例患者。
IMAGINE試驗的患者全都進行過很好的治療：84%的患者接受β受體阻滯劑,、90%的患者接受降脂制劑,、98%的患者接受阿司匹林或抗血小板制劑?；颊咦笮氖夜δ?、血壓、腎功能和血脂均正常,。
根據(jù)研究設計,，患者在CABG后7天內(nèi)（法國試驗中心的患者為10天內(nèi)）隨機接受安慰劑或奎那普利治療?？瞧绽麆┝繚u增至每天40毫克,。隨機化平均在4天之內(nèi)完成，奎那普利平均劑量為28毫克,。采用研究藥物治療的依從性>80%,。研究預定，在隨機化之后密切隨訪至少12個月,，中位隨訪期為2.95年,。
結果發(fā)現(xiàn)，盡管在試驗早期,，奎那普利組患者的血壓下降,，在頭3個月期間患者血壓過低要比安慰劑組明顯常見（9.2%與3.9%），但是在3個月之后,，各組的血壓過低都少見,，分別為3.0%和1.7%。在平均隨訪44個月之后,，兩個研究組患者的血壓均上升,?？瞧绽M與安慰劑組相比，收縮壓（SBP）平均升高4.8毫米汞柱,，舒張壓（DBP）平均升高2.7毫米汞柱,。
研究結果表明，在兩個治療組之間,，主要合成終點或主要終點的各個分部沒有明顯差異,。在試驗頭3個月與3個月后期間事件的事前規(guī)劃分析表明，奎那普利治療組與安慰劑組相比,，主要事件發(fā)生率增加大約50%,。但是，在長期隨訪后,，兩研究組之間并沒有差異,。
Van Gilst教授指出，與原先的穩(wěn)定型冠心?。–AD）患者的ACEI研究比較,，IMAGINE試驗的患者在基線所有原因死亡率危險與心血管死亡率中較低。
Van Gilst教授與協(xié)助負責研究人員Jean-Lucien Rouleau博士（加拿大蒙特利爾大學）認為,，他們的結果不會改變ACEI在慢性穩(wěn)定型CAD的應用建議,，但是他們提出，ACEI對危險特別低的患者沒有任何絕對療效,。
法國里爾大學的Michel E.Bertrand博士提出他的想法：IMAGINE試驗結果與其他ACEI（雷米普利和培哚普利）在HOPE和EUROPA試驗中冠心?。–AD）穩(wěn)定患者的二級預防獲得的有效結果并不矛盾。他認為,，手術與隨機化之間的時間短可能是ACEI在IMAGINE試驗中無益的一個原因,。他指出，CABG與隨機化治療之間的時間在HOPE,、EUROPA和PEACE試驗中要長得多,，所有這些試驗都顯示在CABG患者中采用ACEI治療時相對危險降低。
Bertrand博士還指出,，IMAGINE試驗中的患者是危險較低的（只能39%的有MI病史,，10%有糖尿病）,，將軟硬終點混合的7項主要不良心血管事件的主要終點結合是十分復雜的,。他還指出，奎那普利可能具有的分子特異作用也與IMAGINE試驗結果有關,。
高劑量維生素B不能預防心血管疾病
挪威特隆赫姆大學的Kaare Harald Bonaa博士在此次會議上介紹了挪威維生素試驗（NORVIT）的結果,。這一試驗發(fā)現(xiàn)維生素B可以降低血漿高半胱氨酸28%的水平，但沒有使患者的MI危險或已患MI患者的卒中風險有任何降低。此研究還表明,，給予復合維生素B的目的在于降低血漿高半胱氨酸水平,，但實際上可能增加心血管疾病的風險；葉酸單獨應用可增加癌癥的危險,。Bonaa教授認為,，高劑量的維生素B不應作為心血管疾病的二級預防藥物；同時需要進一步研究來確定葉酸是否能促進癌細胞的生長,。
高半胱氨酸又稱為同型半胱氨酸,，是必需氨基酸蛋氨酸新陳代謝的副產(chǎn)品，它通過一系列應用維生素（包括葉酸,、鈷胺素，即維生素B12和維生素B6）作為輔酶的酶進行代謝,。許多研究表明,，血漿高半胱氨酸水平與血管疾病之間相關，10%的冠心病患者與高半胱氨酸升高有關,，輕,、中度高半胱氨酸水平升高可使心血管疾病死亡危險性增加4~6倍。由于一些流行病學研究證據(jù)相矛盾,，且很多證據(jù)是從作為實驗的小型臨床試驗獲得的,，因此，權威性的結論必須要等待一些大型前瞻性試驗（如NORVIT試驗）完成后才能得出,。
血漿高半胱氨酸水平增高是MI和卒中的一個強力而獨立的危險因素,。維生素B6飲食攝入量低與其危險增加有關。高半胱氨酸水平可以采用葉酸治療很快降下來,，但是之前還不知道高半胱氨酸的降低是否能降低MI發(fā)生的危險,。
NORVIT是一項隨機的對照雙盲多中心二級預防試驗，檢驗長期（3.5年）采用葉酸/維生素B12或維生素B6聯(lián)合可降低MI和卒中各20%的假設,。一項附屬研究還提出要檢驗維生素B能防治認知功能喪失的假說,。
NORVIT納入年齡30~84歲的急性MI（<7天）患者。那些已經(jīng)進行維生素B治療,，患有心血管疾病以外的致命性疾病,，或預期依從性很差的患者排除在外。從1998年12月開始以來,，NORVIT從挪威35家醫(yī)院共征集3749例患者（平均年齡64歲,，74%為男性）。大約90%的NORVIT患者服用阿司匹林和β受體阻滯劑,，約80%服用他汀類藥物,。
患者按2×2因子設計隨機分成4組治療：葉酸+維生素B6組；單用葉酸組,；單用維生素B6組,；安慰劑組,。藥物劑量為葉酸0.8毫克/天（+維生素B12劑量0.4毫克/天），維生素B6劑量40毫克/天,。90%的參與患者報告能堅持研究的藥物方案,。
在兩個月之后，服用葉酸組患者中無論是否服用維生素B6,，血漿高半胱氨酸水平均下降,，在整個研究期間與維生素B6和安慰劑組相比仍下降28%。葉酸治療組血漿葉酸水平上升6~7倍,。
此項研究的主要終點包括非致命性和致命性MI（包括猝死）和非致命性和致命性卒中,，安慰劑、葉酸和維生素B6各組大約為18%,。但是,，在接受葉酸+維生素B6的患者組與其他3組相比，主要終點明顯增加,。事件發(fā)生率,，包括各個主要終點在葉酸+維生素B6組要比其他三組更高。癌癥發(fā)生率在兩個葉酸組更高,。
在MI加卒中,、MI、死亡以及癌癥的危險方面,，葉酸組與兩個非葉酸組相比,，維生素B6組與兩個非維生素B6組相比，在葉酸組和維生素B6組更高,。葉酸組的癌癥危險與對照組相比增加（RR1.4）,，但是未達到統(tǒng)計學意義。在葉酸+維生素B6組這種危險增加最大,。MI和卒中的復合危險和MI的危險在該組要比其他3組明顯更大,。
愛爾蘭都柏林皇家外科學院的Ian M.Graham博士在會議中表示贊同這一研究結果，他說,，迄今為止,，高半胱氨酸與血管疾病之間的關系還未確定為因果關系。他表示,，根據(jù)這一試驗結果,，目前對MI后患者不應推薦應用B族維生素。
■奎那普利不能改善CABG預后
荷蘭格羅寧根大學醫(yī)院醫(yī)療中心的Wiek H.Van Gilst博士在此次會議上介紹了一項名為IMAGINE試驗的結果,。這一試驗結果表明在CABG之后采用A鄄CEI未能改善患者預后,。這一令人驚訝的結果與原先一些試驗，例如心臟結果預防評價試驗（HOPE）,、采用培哚普利（Perindopril）降低穩(wěn)定型冠心病心臟事件的歐洲試驗（EUROPA）以及采用ACEI的事件預防試驗（PEACE）獲得的結果相矛盾,。這些試驗表明ACEI治療CABG患者有效。
這項由加拿大領導的國際性研究是為了證實采用ACEI是否能降低缺血性臨床事件的發(fā)生,。符合IMAGINE試驗條件的患者為沒有ACEI必用指證,、18歲以上,、CABG后≤7天（法國為≤10天）、病情穩(wěn)定,、手術前6個月內(nèi)確定左心室射血分數(shù)（LVEF）>40%。如果患者臨床需要采用ACEI或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）治療,、在CABG期間接受心臟瓣膜置換手術,、血鉀水平高（≥5.6毫摩爾/升）或血肌酐水平高（>200毫摩爾/升）、或者患有明顯的圍手術心肌梗死（MI）者,，則不符合試驗條件,。
在1999年11月~2004年9月之間，這項試驗在加拿大的39家醫(yī)院,、比利時的10家醫(yī)院,、荷蘭9家醫(yī)院和法國的9家醫(yī)院中共納入2553例患者。
IMAGINE試驗的患者全都進行過很好的治療：84%的患者接受β受體阻滯劑,、90%的患者接受降脂制劑,、98%的患者接受阿司匹林或抗血小板制劑?；颊咦笮氖夜δ?、血壓、腎功能和血脂均正常,。
根據(jù)研究設計,，患者在CABG后7天內(nèi)（法國試驗中心的患者為10天內(nèi)）隨機接受安慰劑或奎那普利治療?？瞧绽麆┝繚u增至每天40毫克,。隨機化平均在4天之內(nèi)完成，奎那普利平均劑量為28毫克,。采用研究藥物治療的依從性>80%,。研究預定，在隨機化之后密切隨訪至少12個月,，中位隨訪期為2.95年,。
結果發(fā)現(xiàn)，盡管在試驗早期,，奎那普利組患者的血壓下降,，在頭3個月期間患者血壓過低要比安慰劑組明顯常見（9.2%與3.9%），但是在3個月之后,，各組的血壓過低都少見,，分別為3.0%和1.7%。在平均隨訪44個月之后,，兩個研究組患者的血壓均上升,?？瞧绽M與安慰劑組相比，收縮壓（SBP）平均升高4.8毫米汞柱,，舒張壓（DBP）平均升高2.7毫米汞柱,。
研究結果表明，在兩個治療組之間,，主要合成終點或主要終點的各個分部沒有明顯差異,。在試驗頭3個月與3個月后期間事件的事前規(guī)劃分析表明，奎那普利治療組與安慰劑組相比,，主要事件發(fā)生率增加大約50%,。但是，在長期隨訪后,，兩研究組之間并沒有差異,。
Van Gilst教授指出，與原先的穩(wěn)定型冠心?。–AD）患者的ACEI研究比較,，IMAGINE試驗的患者在基線所有原因死亡率危險與心血管死亡率中較低。
Van Gilst教授與協(xié)助負責研究人員Jean-Lucien Rouleau博士（加拿大蒙特利爾大學）認為,，他們的結果不會改變ACEI在慢性穩(wěn)定型CAD的應用建議,，但是他們提出，ACEI對危險特別低的患者沒有任何絕對療效,。
法國里爾大學的Michel E.Bertrand博士提出他的想法：IMAGINE試驗結果與其他ACEI（雷米普利和培哚普利）在HOPE和EUROPA試驗中冠心?。–AD）穩(wěn)定患者的二級預防獲得的有效結果并不矛盾。他認為,，手術與隨機化之間的時間短可能是ACEI在IMAGINE試驗中無益的一個原因,。他指出，CABG與隨機化治療之間的時間在HOPE,、EUROPA和PEACE試驗中要長得多,，所有這些試驗都顯示在CABG患者中采用ACEI治療時相對危險降低。
Bertrand博士還指出,，IMAGINE試驗中的患者是危險較低的（只能39%的有MI病史,，10%有糖尿病）,，將軟硬終點混合的7項主要不良心血管事件的主要終點結合是十分復雜的,。他還指出，奎那普利可能具有的分子特異作用也與IMAGINE試驗結果有關,。
高劑量維生素B不能預防心血管疾病
挪威特隆赫姆大學的Kaare Harald Bonaa博士在此次會議上介紹了挪威維生素試驗（NORVIT）的結果,。這一試驗發(fā)現(xiàn)維生素B可以降低血漿高半胱氨酸28%的水平，但沒有使患者的MI危險或已患MI患者的卒中風險有任何降低。此研究還表明,，給予復合維生素B的目的在于降低血漿高半胱氨酸水平,，但實際上可能增加心血管疾病的風險；葉酸單獨應用可增加癌癥的危險,。Bonaa教授認為,，高劑量的維生素B不應作為心血管疾病的二級預防藥物；同時需要進一步研究來確定葉酸是否能促進癌細胞的生長,。
高半胱氨酸又稱為同型半胱氨酸,，是必需氨基酸蛋氨酸新陳代謝的副產(chǎn)品，它通過一系列應用維生素（包括葉酸,、鈷胺素，即維生素B12和維生素B6）作為輔酶的酶進行代謝,。許多研究表明,，血漿高半胱氨酸水平與血管疾病之間相關，10%的冠心病患者與高半胱氨酸升高有關,，輕,、中度高半胱氨酸水平升高可使心血管疾病死亡危險性增加4~6倍。由于一些流行病學研究證據(jù)相矛盾,，且很多證據(jù)是從作為實驗的小型臨床試驗獲得的,，因此，權威性的結論必須要等待一些大型前瞻性試驗（如NORVIT試驗）完成后才能得出,。
血漿高半胱氨酸水平增高是MI和卒中的一個強力而獨立的危險因素,。維生素B6飲食攝入量低與其危險增加有關。高半胱氨酸水平可以采用葉酸治療很快降下來,，但是之前還不知道高半胱氨酸的降低是否能降低MI發(fā)生的危險,。
NORVIT是一項隨機的對照雙盲多中心二級預防試驗，檢驗長期（3.5年）采用葉酸/維生素B12或維生素B6聯(lián)合可降低MI和卒中各20%的假設,。一項附屬研究還提出要檢驗維生素B能防治認知功能喪失的假說,。
NORVIT納入年齡30~84歲的急性MI（<7天）患者。那些已經(jīng)進行維生素B治療,，患有心血管疾病以外的致命性疾病,，或預期依從性很差的患者排除在外。從1998年12月開始以來,，NORVIT從挪威35家醫(yī)院共征集3749例患者（平均年齡64歲,，74%為男性）。大約90%的NORVIT患者服用阿司匹林和β受體阻滯劑,，約80%服用他汀類藥物,。
患者按2×2因子設計隨機分成4組治療：葉酸+維生素B6組；單用葉酸組,；單用維生素B6組,；安慰劑組,。藥物劑量為葉酸0.8毫克/天（+維生素B12劑量0.4毫克/天），維生素B6劑量40毫克/天,。90%的參與患者報告能堅持研究的藥物方案,。
在兩個月之后，服用葉酸組患者中無論是否服用維生素B6,，血漿高半胱氨酸水平均下降,，在整個研究期間與維生素B6和安慰劑組相比仍下降28%。葉酸治療組血漿葉酸水平上升6~7倍,。
此項研究的主要終點包括非致命性和致命性MI（包括猝死）和非致命性和致命性卒中,，安慰劑、葉酸和維生素B6各組大約為18%,。但是,，在接受葉酸+維生素B6的患者組與其他3組相比，主要終點明顯增加,。事件發(fā)生率,，包括各個主要終點在葉酸+維生素B6組要比其他三組更高。癌癥發(fā)生率在兩個葉酸組更高,。
在MI加卒中,、MI、死亡以及癌癥的危險方面,，葉酸組與兩個非葉酸組相比,，維生素B6組與兩個非維生素B6組相比，在葉酸組和維生素B6組更高,。葉酸組的癌癥危險與對照組相比增加（RR1.4）,，但是未達到統(tǒng)計學意義。在葉酸+維生素B6組這種危險增加最大,。MI和卒中的復合危險和MI的危險在該組要比其他3組明顯更大,。
愛爾蘭都柏林皇家外科學院的Ian M.Graham博士在會議中表示贊同這一研究結果，他說,，迄今為止,，高半胱氨酸與血管疾病之間的關系還未確定為因果關系。他表示,，根據(jù)這一試驗結果,，目前對MI后患者不應推薦應用B族維生素。
