歐洲心臟病學(xué)會2005年大會不久前在瑞典斯德哥爾摩市舉行,。會議交流了心臟病領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，其中關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）奎那普利不能改善冠狀動脈搭橋手術(shù)（CABG）的預(yù)后和維生素B并不能作為心血管疾病二級預(yù)防的研究結(jié)果,，是對傳統(tǒng)觀念的一次挑戰(zhàn),，引起大家的廣泛關(guān)注。
■奎那普利不能改善CABG預(yù)后
荷蘭格羅寧根大學(xué)醫(yī)院醫(yī)療中心的Wiek H.Van Gilst博士在此次會議上介紹了一項(xiàng)名為IMAGINE試驗(yàn)的結(jié)果,。這一試驗(yàn)結(jié)果表明在CABG之后采用A鄄CEI未能改善患者預(yù)后,。這一令人驚訝的結(jié)果與原先一些試驗(yàn)，例如心臟結(jié)果預(yù)防評價(jià)試驗(yàn)（HOPE）,、采用培哚普利（Perindopril）降低穩(wěn)定型冠心病心臟事件的歐洲試驗(yàn)（EUROPA）以及采用ACEI的事件預(yù)防試驗(yàn)（PEACE）獲得的結(jié)果相矛盾,。這些試驗(yàn)表明ACEI治療CABG患者有效。
這項(xiàng)由加拿大領(lǐng)導(dǎo)的國際性研究是為了證實(shí)采用ACEI是否能降低缺血性臨床事件的發(fā)生,。符合IMAGINE試驗(yàn)條件的患者為沒有ACEI必用指證,、18歲以上、CABG后≤7天（法國為≤10天）、病情穩(wěn)定,、手術(shù)前6個(gè)月內(nèi)確定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）>40%,。如果患者臨床需要采用ACEI或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）治療、在CABG期間接受心臟瓣膜置換手術(shù),、血鉀水平高（≥5.6毫摩爾/升）或血肌酐水平高（>200毫摩爾/升）,、或者患有明顯的圍手術(shù)心肌梗死（MI）者，則不符合試驗(yàn)條件,。
在1999年11月~2004年9月之間,，這項(xiàng)試驗(yàn)在加拿大的39家醫(yī)院、比利時(shí)的10家醫(yī)院,、荷蘭9家醫(yī)院和法國的9家醫(yī)院中共納入2553例患者,。
IMAGINE試驗(yàn)的患者全都進(jìn)行過很好的治療：84%的患者接受β受體阻滯劑、90%的患者接受降脂制劑,、98%的患者接受阿司匹林或抗血小板制劑,。患者左心室功能,、血壓,、腎功能和血脂均正常。
根據(jù)研究設(shè)計(jì),，患者在CABG后7天內(nèi)（法國試驗(yàn)中心的患者為10天內(nèi)）隨機(jī)接受安慰劑或奎那普利治療,。奎那普利劑量漸增至每天40毫克,。隨機(jī)化平均在4天之內(nèi)完成,，奎那普利平均劑量為28毫克。采用研究藥物治療的依從性>80%,。研究預(yù)定,，在隨機(jī)化之后密切隨訪至少12個(gè)月，中位隨訪期為2.95年,。
結(jié)果發(fā)現(xiàn),，盡管在試驗(yàn)早期，奎那普利組患者的血壓下降,，在頭3個(gè)月期間患者血壓過低要比安慰劑組明顯常見（9.2%與3.9%）,，但是在3個(gè)月之后，各組的血壓過低都少見,，分別為3.0%和1.7%。在平均隨訪44個(gè)月之后,，兩個(gè)研究組患者的血壓均上升,?？瞧绽M與安慰劑組相比,，收縮壓（SBP）平均升高4.8毫米汞柱,，舒張壓（DBP）平均升高2.7毫米汞柱,。
研究結(jié)果表明，在兩個(gè)治療組之間,，主要合成終點(diǎn)或主要終點(diǎn)的各個(gè)分部沒有明顯差異。在試驗(yàn)頭3個(gè)月與3個(gè)月后期間事件的事前規(guī)劃分析表明,，奎那普利治療組與安慰劑組相比,，主要事件發(fā)生率增加大約50%。但是,，在長期隨訪后,，兩研究組之間并沒有差異,。
Van Gilst教授指出，與原先的穩(wěn)定型冠心?。–AD）患者的ACEI研究比較,，IMAGINE試驗(yàn)的患者在基線所有原因死亡率危險(xiǎn)與心血管死亡率中較低。
Van Gilst教授與協(xié)助負(fù)責(zé)研究人員Jean-Lucien Rouleau博士（加拿大蒙特利爾大學(xué)）認(rèn)為,，他們的結(jié)果不會改變ACEI在慢性穩(wěn)定型CAD的應(yīng)用建議,，但是他們提出，ACEI對危險(xiǎn)特別低的患者沒有任何絕對療效,。
法國里爾大學(xué)的Michel E.Bertrand博士提出他的想法：IMAGINE試驗(yàn)結(jié)果與其他ACEI（雷米普利和培哚普利）在HOPE和EUROPA試驗(yàn)中冠心?。–AD）穩(wěn)定患者的二級預(yù)防獲得的有效結(jié)果并不矛盾。他認(rèn)為,，手術(shù)與隨機(jī)化之間的時(shí)間短可能是ACEI在IMAGINE試驗(yàn)中無益的一個(gè)原因,。他指出，CABG與隨機(jī)化治療之間的時(shí)間在HOPE,、EUROPA和PEACE試驗(yàn)中要長得多,，所有這些試驗(yàn)都顯示在CABG患者中采用ACEI治療時(shí)相對危險(xiǎn)降低。
Bertrand博士還指出，IMAGINE試驗(yàn)中的患者是危險(xiǎn)較低的（只能39%的有MI病史,，10%有糖尿?。瑢④浻步K點(diǎn)混合的7項(xiàng)主要不良心血管事件的主要終點(diǎn)結(jié)合是十分復(fù)雜的,。他還指出,，奎那普利可能具有的分子特異作用也與IMAGINE試驗(yàn)結(jié)果有關(guān)。
高劑量維生素B不能預(yù)防心血管疾病
挪威特隆赫姆大學(xué)的Kaare Harald Bonaa博士在此次會議上介紹了挪威維生素試驗(yàn)（NORVIT）的結(jié)果,。這一試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)維生素B可以降低血漿高半胱氨酸28%的水平,，但沒有使患者的MI危險(xiǎn)或已患MI患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)有任何降低。此研究還表明,，給予復(fù)合維生素B的目的在于降低血漿高半胱氨酸水平,，但實(shí)際上可能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；葉酸單獨(dú)應(yīng)用可增加癌癥的危險(xiǎn),。Bonaa教授認(rèn)為,，高劑量的維生素B不應(yīng)作為心血管疾病的二級預(yù)防藥物；同時(shí)需要進(jìn)一步研究來確定葉酸是否能促進(jìn)癌細(xì)胞的生長,。
高半胱氨酸又稱為同型半胱氨酸,，是必需氨基酸蛋氨酸新陳代謝的副產(chǎn)品，它通過一系列應(yīng)用維生素（包括葉酸,、鈷胺素,，即維生素B12和維生素B6）作為輔酶的酶進(jìn)行代謝。許多研究表明,，血漿高半胱氨酸水平與血管疾病之間相關(guān),，10%的冠心病患者與高半胱氨酸升高有關(guān)，輕,、中度高半胱氨酸水平升高可使心血管疾病死亡危險(xiǎn)性增加4~6倍,。由于一些流行病學(xué)研究證據(jù)相矛盾，且很多證據(jù)是從作為實(shí)驗(yàn)的小型臨床試驗(yàn)獲得的,，因此,，權(quán)威性的結(jié)論必須要等待一些大型前瞻性試驗(yàn)（如NORVIT試驗(yàn)）完成后才能得出。
血漿高半胱氨酸水平增高是MI和卒中的一個(gè)強(qiáng)力而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,。維生素B6飲食攝入量低與其危險(xiǎn)增加有關(guān),。高半胱氨酸水平可以采用葉酸治療很快降下來，但是之前還不知道高半胱氨酸的降低是否能降低MI發(fā)生的危險(xiǎn),。
NORVIT是一項(xiàng)隨機(jī)的對照雙盲多中心二級預(yù)防試驗(yàn),，檢驗(yàn)長期（3.5年）采用葉酸/維生素B12或維生素B6聯(lián)合可降低MI和卒中各20%的假設(shè)。一項(xiàng)附屬研究還提出要檢驗(yàn)維生素B能防治認(rèn)知功能喪失的假說,。
NORVIT納入年齡30~84歲的急性MI（<7天）患者,。那些已經(jīng)進(jìn)行維生素B治療,，患有心血管疾病以外的致命性疾病，或預(yù)期依從性很差的患者排除在外,。從1998年12月開始以來,，NORVIT從挪威35家醫(yī)院共征集3749例患者（平均年齡64歲，74%為男性）,。大約90%的NORVIT患者服用阿司匹林和β受體阻滯劑,，約80%服用他汀類藥物。
患者按2×2因子設(shè)計(jì)隨機(jī)分成4組治療：葉酸+維生素B6組,；單用葉酸組,；單用維生素B6組；安慰劑組,。藥物劑量為葉酸0.8毫克/天（+維生素B12劑量0.4毫克/天）,，維生素B6劑量40毫克/天。90%的參與患者報(bào)告能堅(jiān)持研究的藥物方案,。
在兩個(gè)月之后,，服用葉酸組患者中無論是否服用維生素B6，血漿高半胱氨酸水平均下降,，在整個(gè)研究期間與維生素B6和安慰劑組相比仍下降28%。葉酸治療組血漿葉酸水平上升6~7倍,。
此項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)包括非致命性和致命性MI（包括猝死）和非致命性和致命性卒中,，安慰劑、葉酸和維生素B6各組大約為18%,。但是,，在接受葉酸+維生素B6的患者組與其他3組相比，主要終點(diǎn)明顯增加,。事件發(fā)生率,，包括各個(gè)主要終點(diǎn)在葉酸+維生素B6組要比其他三組更高。癌癥發(fā)生率在兩個(gè)葉酸組更高,。
在MI加卒中,、MI、死亡以及癌癥的危險(xiǎn)方面,，葉酸組與兩個(gè)非葉酸組相比,，維生素B6組與兩個(gè)非維生素B6組相比，在葉酸組和維生素B6組更高,。葉酸組的癌癥危險(xiǎn)與對照組相比增加（RR1.4）,，但是未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在葉酸+維生素B6組這種危險(xiǎn)增加最大,。MI和卒中的復(fù)合危險(xiǎn)和MI的危險(xiǎn)在該組要比其他3組明顯更大,。
愛爾蘭都柏林皇家外科學(xué)院的Ian M.Graham博士在會議中表示贊同這一研究結(jié)果,，他說，迄今為止,，高半胱氨酸與血管疾病之間的關(guān)系還未確定為因果關(guān)系,。他表示，根據(jù)這一試驗(yàn)結(jié)果,，目前對MI后患者不應(yīng)推薦應(yīng)用B族維生素,。
■奎那普利不能改善CABG預(yù)后
荷蘭格羅寧根大學(xué)醫(yī)院醫(yī)療中心的Wiek H.Van Gilst博士在此次會議上介紹了一項(xiàng)名為IMAGINE試驗(yàn)的結(jié)果,。這一試驗(yàn)結(jié)果表明在CABG之后采用A鄄CEI未能改善患者預(yù)后,。這一令人驚訝的結(jié)果與原先一些試驗(yàn)，例如心臟結(jié)果預(yù)防評價(jià)試驗(yàn)（HOPE）,、采用培哚普利（Perindopril）降低穩(wěn)定型冠心病心臟事件的歐洲試驗(yàn)（EUROPA）以及采用ACEI的事件預(yù)防試驗(yàn)（PEACE）獲得的結(jié)果相矛盾,。這些試驗(yàn)表明ACEI治療CABG患者有效。
這項(xiàng)由加拿大領(lǐng)導(dǎo)的國際性研究是為了證實(shí)采用ACEI是否能降低缺血性臨床事件的發(fā)生,。符合IMAGINE試驗(yàn)條件的患者為沒有ACEI必用指證,、18歲以上、CABG后≤7天（法國為≤10天）、病情穩(wěn)定,、手術(shù)前6個(gè)月內(nèi)確定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）>40%,。如果患者臨床需要采用ACEI或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）治療、在CABG期間接受心臟瓣膜置換手術(shù),、血鉀水平高（≥5.6毫摩爾/升）或血肌酐水平高（>200毫摩爾/升）,、或者患有明顯的圍手術(shù)心肌梗死（MI）者，則不符合試驗(yàn)條件,。
在1999年11月~2004年9月之間,，這項(xiàng)試驗(yàn)在加拿大的39家醫(yī)院、比利時(shí)的10家醫(yī)院,、荷蘭9家醫(yī)院和法國的9家醫(yī)院中共納入2553例患者,。
IMAGINE試驗(yàn)的患者全都進(jìn)行過很好的治療：84%的患者接受β受體阻滯劑、90%的患者接受降脂制劑,、98%的患者接受阿司匹林或抗血小板制劑,。患者左心室功能,、血壓,、腎功能和血脂均正常。
根據(jù)研究設(shè)計(jì),，患者在CABG后7天內(nèi)（法國試驗(yàn)中心的患者為10天內(nèi)）隨機(jī)接受安慰劑或奎那普利治療,。奎那普利劑量漸增至每天40毫克,。隨機(jī)化平均在4天之內(nèi)完成,，奎那普利平均劑量為28毫克。采用研究藥物治療的依從性>80%,。研究預(yù)定,，在隨機(jī)化之后密切隨訪至少12個(gè)月，中位隨訪期為2.95年,。
結(jié)果發(fā)現(xiàn),，盡管在試驗(yàn)早期，奎那普利組患者的血壓下降,，在頭3個(gè)月期間患者血壓過低要比安慰劑組明顯常見（9.2%與3.9%）,，但是在3個(gè)月之后，各組的血壓過低都少見,，分別為3.0%和1.7%。在平均隨訪44個(gè)月之后,，兩個(gè)研究組患者的血壓均上升,?？瞧绽M與安慰劑組相比,，收縮壓（SBP）平均升高4.8毫米汞柱,，舒張壓（DBP）平均升高2.7毫米汞柱,。
研究結(jié)果表明，在兩個(gè)治療組之間,，主要合成終點(diǎn)或主要終點(diǎn)的各個(gè)分部沒有明顯差異。在試驗(yàn)頭3個(gè)月與3個(gè)月后期間事件的事前規(guī)劃分析表明,，奎那普利治療組與安慰劑組相比,，主要事件發(fā)生率增加大約50%。但是,，在長期隨訪后,，兩研究組之間并沒有差異,。
Van Gilst教授指出，與原先的穩(wěn)定型冠心?。–AD）患者的ACEI研究比較,，IMAGINE試驗(yàn)的患者在基線所有原因死亡率危險(xiǎn)與心血管死亡率中較低。
Van Gilst教授與協(xié)助負(fù)責(zé)研究人員Jean-Lucien Rouleau博士（加拿大蒙特利爾大學(xué)）認(rèn)為,，他們的結(jié)果不會改變ACEI在慢性穩(wěn)定型CAD的應(yīng)用建議,，但是他們提出，ACEI對危險(xiǎn)特別低的患者沒有任何絕對療效,。
法國里爾大學(xué)的Michel E.Bertrand博士提出他的想法：IMAGINE試驗(yàn)結(jié)果與其他ACEI（雷米普利和培哚普利）在HOPE和EUROPA試驗(yàn)中冠心?。–AD）穩(wěn)定患者的二級預(yù)防獲得的有效結(jié)果并不矛盾。他認(rèn)為,，手術(shù)與隨機(jī)化之間的時(shí)間短可能是ACEI在IMAGINE試驗(yàn)中無益的一個(gè)原因,。他指出，CABG與隨機(jī)化治療之間的時(shí)間在HOPE,、EUROPA和PEACE試驗(yàn)中要長得多,，所有這些試驗(yàn)都顯示在CABG患者中采用ACEI治療時(shí)相對危險(xiǎn)降低。
Bertrand博士還指出，IMAGINE試驗(yàn)中的患者是危險(xiǎn)較低的（只能39%的有MI病史,，10%有糖尿?。瑢④浻步K點(diǎn)混合的7項(xiàng)主要不良心血管事件的主要終點(diǎn)結(jié)合是十分復(fù)雜的,。他還指出,，奎那普利可能具有的分子特異作用也與IMAGINE試驗(yàn)結(jié)果有關(guān)。
高劑量維生素B不能預(yù)防心血管疾病
挪威特隆赫姆大學(xué)的Kaare Harald Bonaa博士在此次會議上介紹了挪威維生素試驗(yàn)（NORVIT）的結(jié)果,。這一試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)維生素B可以降低血漿高半胱氨酸28%的水平,，但沒有使患者的MI危險(xiǎn)或已患MI患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)有任何降低。此研究還表明,，給予復(fù)合維生素B的目的在于降低血漿高半胱氨酸水平,，但實(shí)際上可能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；葉酸單獨(dú)應(yīng)用可增加癌癥的危險(xiǎn),。Bonaa教授認(rèn)為,，高劑量的維生素B不應(yīng)作為心血管疾病的二級預(yù)防藥物；同時(shí)需要進(jìn)一步研究來確定葉酸是否能促進(jìn)癌細(xì)胞的生長,。
高半胱氨酸又稱為同型半胱氨酸,，是必需氨基酸蛋氨酸新陳代謝的副產(chǎn)品，它通過一系列應(yīng)用維生素（包括葉酸,、鈷胺素,，即維生素B12和維生素B6）作為輔酶的酶進(jìn)行代謝。許多研究表明,，血漿高半胱氨酸水平與血管疾病之間相關(guān),，10%的冠心病患者與高半胱氨酸升高有關(guān)，輕,、中度高半胱氨酸水平升高可使心血管疾病死亡危險(xiǎn)性增加4~6倍,。由于一些流行病學(xué)研究證據(jù)相矛盾，且很多證據(jù)是從作為實(shí)驗(yàn)的小型臨床試驗(yàn)獲得的,，因此,，權(quán)威性的結(jié)論必須要等待一些大型前瞻性試驗(yàn)（如NORVIT試驗(yàn)）完成后才能得出。
血漿高半胱氨酸水平增高是MI和卒中的一個(gè)強(qiáng)力而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,。維生素B6飲食攝入量低與其危險(xiǎn)增加有關(guān),。高半胱氨酸水平可以采用葉酸治療很快降下來，但是之前還不知道高半胱氨酸的降低是否能降低MI發(fā)生的危險(xiǎn),。
NORVIT是一項(xiàng)隨機(jī)的對照雙盲多中心二級預(yù)防試驗(yàn),，檢驗(yàn)長期（3.5年）采用葉酸/維生素B12或維生素B6聯(lián)合可降低MI和卒中各20%的假設(shè)。一項(xiàng)附屬研究還提出要檢驗(yàn)維生素B能防治認(rèn)知功能喪失的假說,。
NORVIT納入年齡30~84歲的急性MI（<7天）患者,。那些已經(jīng)進(jìn)行維生素B治療,，患有心血管疾病以外的致命性疾病，或預(yù)期依從性很差的患者排除在外,。從1998年12月開始以來,，NORVIT從挪威35家醫(yī)院共征集3749例患者（平均年齡64歲，74%為男性）,。大約90%的NORVIT患者服用阿司匹林和β受體阻滯劑,，約80%服用他汀類藥物。
患者按2×2因子設(shè)計(jì)隨機(jī)分成4組治療：葉酸+維生素B6組,；單用葉酸組,；單用維生素B6組；安慰劑組,。藥物劑量為葉酸0.8毫克/天（+維生素B12劑量0.4毫克/天）,，維生素B6劑量40毫克/天。90%的參與患者報(bào)告能堅(jiān)持研究的藥物方案,。
在兩個(gè)月之后,，服用葉酸組患者中無論是否服用維生素B6，血漿高半胱氨酸水平均下降,，在整個(gè)研究期間與維生素B6和安慰劑組相比仍下降28%。葉酸治療組血漿葉酸水平上升6~7倍,。
此項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)包括非致命性和致命性MI（包括猝死）和非致命性和致命性卒中,，安慰劑、葉酸和維生素B6各組大約為18%,。但是,，在接受葉酸+維生素B6的患者組與其他3組相比，主要終點(diǎn)明顯增加,。事件發(fā)生率,，包括各個(gè)主要終點(diǎn)在葉酸+維生素B6組要比其他三組更高。癌癥發(fā)生率在兩個(gè)葉酸組更高,。
在MI加卒中,、MI、死亡以及癌癥的危險(xiǎn)方面,，葉酸組與兩個(gè)非葉酸組相比,，維生素B6組與兩個(gè)非維生素B6組相比，在葉酸組和維生素B6組更高,。葉酸組的癌癥危險(xiǎn)與對照組相比增加（RR1.4）,，但是未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在葉酸+維生素B6組這種危險(xiǎn)增加最大,。MI和卒中的復(fù)合危險(xiǎn)和MI的危險(xiǎn)在該組要比其他3組明顯更大,。
愛爾蘭都柏林皇家外科學(xué)院的Ian M.Graham博士在會議中表示贊同這一研究結(jié)果,，他說，迄今為止,，高半胱氨酸與血管疾病之間的關(guān)系還未確定為因果關(guān)系,。他表示，根據(jù)這一試驗(yàn)結(jié)果,，目前對MI后患者不應(yīng)推薦應(yīng)用B族維生素,。
