輝瑞投入8億美元研發(fā)的torcetrapib災(zāi)難性夭折事件，給整個膽固醇類調(diào)節(jié)藥物研發(fā)蒙上陰影,。下個月,，默沙東將對同類新藥anacetrapib進(jìn)行最大一次針對心血管疾病的臨床研究,。藥物開發(fā)者如何重新點燃對CETP抑制劑的希望,？

早在4年前的2006年12月6日，輝瑞面臨一個毀滅性的決定,，公司后期研發(fā)線中最有希望的候選產(chǎn)品——脂肪調(diào)節(jié)劑torcetrapib在關(guān)鍵的ILLUMINATE試驗中增加了患者的死亡風(fēng)險與心臟問題,，公司也因此停止對膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白酶抑制劑（CETP）的開發(fā)，8億美元的開發(fā)費用付之東流,，輝瑞的股票隨之受到重創(chuàng),。

作為CETP抑制劑開發(fā)的領(lǐng)軍人，輝瑞于上個世紀(jì)90年代就開始對該類產(chǎn)品進(jìn)行研發(fā),。默沙東,、羅氏、諾華,、禮來,、阿斯利康等緊隨其后，開始為爭奪巨大的抗動脈粥樣硬化藥物市場做準(zhǔn)備,。

torcetrapib遭遇“滑鐵盧”之后,，跟風(fēng)的廠家相繼傳出了CETP臨床失利的消息,，一時間CETP抑制劑研發(fā)領(lǐng)域疑云密布。默沙東CETP抑制劑的主要開發(fā)人DanBloomfield表示,，這些消息讓他吃驚,。很多人甚至懷疑該類藥物能否成功上市。

其他幾家公司相繼停止了CETP抑制劑的開發(fā),，只有羅氏的dalcetrapib和默沙東的anacetrapib仍在堅持,。

羅氏作為標(biāo)桿，在2008年進(jìn)行了由15600名患者參加的dal-OUTCOMESⅢ期臨床研究,，其結(jié)果將在2012年揭曉。同時,，羅氏計劃在下個月開展由30000名患者參加的REVEAL臨床研究,。

兩家公司采取了不同的開發(fā)策略。相對于羅氏激進(jìn)的做法,，默沙東更加保守,。與此同時，針對這一現(xiàn)象,，如何在一類藥物遭受毀滅性挫敗后進(jìn)行拯救成為制藥行業(yè)思考的焦點,。

來自早期研究的啟示

早期的研究發(fā)現(xiàn)，CETP作為一種血漿蛋白,，在復(fù)雜的膽固醇逆轉(zhuǎn)運過程中可以將HDL膽固醇轉(zhuǎn)運為其他脂蛋白膽固醇,。CETP抑制劑可以增加抗動脈粥樣硬化HDL的水平，作為治療動脈粥樣硬化藥物潛在的作用靶點,，與其他廣泛應(yīng)用的他汀類藥物聯(lián)用,，可降低體內(nèi)壞低密度脂蛋白膽固醇的水平。

盡管早先對torcetrapib過于樂觀,，但警告信號的確在開發(fā)早期就出現(xiàn)過,。令人意想不到的是，在早期臨床中發(fā)現(xiàn)torcetrapib令血壓升高,，對于一個期待改善心血管疾病的藥物而言,，似乎與初衷背道而馳。

專家們對torcetrapib升高血壓的非靶向效應(yīng)進(jìn)行了討論,。他們認(rèn)為,，與torcetrapib的脂肪調(diào)節(jié)作用相比，可以將輕度升高血壓的作用忽略,，這樣的建議推進(jìn)了輝瑞著手進(jìn)行昂貴的ILLUMINATE臨床研究,。然而torcetrapib的升壓效應(yīng)同時為羅氏與默沙東更早開始對輝瑞產(chǎn)品進(jìn)行差異化創(chuàng)造了機會。

Bloomfield稱：“在研發(fā)體系建立的初期,，盡管不知道具體的作用機理和結(jié)果,，我們?nèi)赃M(jìn)行了對影響血壓化合物的篩選,。

在torcetrapibⅢ期臨床研究失敗之前，默沙東就著手了解torcetrapib和anacetrapib之間基礎(chǔ)生理學(xué)的差異,。不但如此,，默沙東加大了關(guān)于CETP的基礎(chǔ)生理學(xué)研究，并且放慢了臨床研究計劃,。就在ILLUMINATE研究終止數(shù)月后,，我們開始一系列關(guān)于torcetrapib和anacetrapib刺激醛固酮和腎上腺激素增加血壓的動物實驗。并證實anacetrapib不具有與torcetrapib一樣的升壓效應(yīng),。”

而默沙東開展的動物實驗進(jìn)一步證實了anacetrapib的安全性,。