PI3K對于抗腫瘤藥物的研發(fā)者來說是一個非常明顯的靶標(biāo),。被正式命名為磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的酶,，所參與的人體內(nèi)功能可以列出一串長長的清單，這些功能促成了細(xì)胞生存能力,。
通過向信號分子中加入磷酸,，PI3K引發(fā)了一連串的連鎖反應(yīng),，導(dǎo)致細(xì)胞合成,、細(xì)胞生存,、細(xì)胞遷移和血管生成。他們的活性是如此普遍,，一個PI3K亞型酶的突變會出現(xiàn)在一系列的腫瘤中,。因此全球各大制藥公司渴望搞清楚如何抑制PI3K的研發(fā)激情是可以理解的。
1.抑制PI3K的設(shè)想
各大制藥公司和生物技術(shù)公司正開展一場針對PI3K的研發(fā)競賽,。事實上,，這一領(lǐng)域開發(fā)的藥物變得越來越擁擠,。
“自然界樹立了一個大型的霓虹燈，告訴我們‘抑制這里’,。”Intellikine公司首席執(zhí)行官TroyWilson如是說,。Intellikine是一家位于加利福尼亞的生物技術(shù)公司,，該公司以開發(fā)靶向PI3K途徑的抗腫瘤藥物為主,。“目前具有腫瘤基因激酶突變的情況并不是很多，這可能是最后一次發(fā)現(xiàn)一種激酶能涉及如此多的腫瘤,。”
正如經(jīng)常在藥物發(fā)現(xiàn)過程遇到的一樣,，PI3K的故事也很復(fù)雜?；瘜W(xué)家們耗費多年開發(fā)不同的PI3K抑制劑,，這些抑制劑的針對性各不相同。目前最廣泛的阻止PI3K家族中脂質(zhì)激酶的是另一種酶,，人們稱之為雷帕霉素靶蛋白（mTOR）,。其他一些化合物僅針對PI3K家族，另外還有一些化合物會選擇性抑制PI3K的4種關(guān)鍵亞型,。
抑制PI3K的設(shè)想非常誘人：攻擊靶標(biāo),，讓腫瘤停止生長。但是這些化合物在人體早期研究卻顯示,，僅抑制PI3K只能產(chǎn)生有限的治療效果,。
目前已經(jīng)證實，將PI3K抑制劑與其他化合物合用效果最好,。因此在接下來的幾年內(nèi),，制藥行業(yè)和學(xué)術(shù)機構(gòu)的研究者們面臨的挑戰(zhàn)是，如何找到與PI3K抑制劑合用的化合物,，從而將其療效最大化,。臨床試驗正在對PI3K抑制劑與市場已有藥物合用的療效進(jìn)行測試。為合適的患者找到合適的藥物是一項復(fù)雜的工作,，但制藥公司相信,，阻斷這一途徑的化合物在未來將會在腫瘤的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
各大制藥公司和生物技術(shù)公司正在開展一場針對PI3K的研發(fā)競賽,。事實上,，這一領(lǐng)域開發(fā)的藥物已變得越來越擁擠：在過去不到2年的時間里，有10只PI3K抑制劑進(jìn)入初期臨床試驗階段,，到目前為止,，共有18只藥物進(jìn)入臨床試驗，還有兩只藥物將于今年底前進(jìn)入人體試驗階段,。
圍繞PI3K開展的交易勢頭也非常強勁,。這一領(lǐng)域早一點的一項交易是2008年羅氏公司以1.6億美元收購Piramed,，后者是一家正與羅氏下屬的基因泰克公司合作開發(fā)PI3K抑制劑的美國小型生物技術(shù)公司。今年2月,，吉利德科學(xué)公司宣布以3.75億美元收購Calistoga制藥公司,，如果后者研發(fā)的亞選擇性PI3K抑制劑獲準(zhǔn)上市，將獲得2.25億美元的交易里程金,。
2.第一代PI3K抑制劑
在醫(yī)學(xué)和化學(xué)家們付出艱辛的努力后,，目前來自早期研發(fā)項目的雙重抑制劑克服了禮來公司的化合物以及渥曼青霉素的問題。
然而,，圍繞PI3K所產(chǎn)生的狂熱,，掩蓋了長期以來對這一靶標(biāo)重要性的認(rèn)識。自從細(xì)胞生物學(xué)家LewisC.Cantley發(fā)現(xiàn)這種酶到現(xiàn)在已超過25年,，而且自禮來開發(fā)第一只阻斷PI3K的藥物L(fēng)Y294002和天然藥物渥曼青霉素被報道也已超過15年,。
制藥公司對這一靶標(biāo)的興趣正在快速上升。到21世紀(jì)初,，一些因素促成了針對PI3K藥物的開發(fā),。“最大的發(fā)現(xiàn)是在2004年，一個活性突變在PI3Kα催化亞基中被確定,，”基因泰克公司發(fā)現(xiàn)化學(xué)資深負(fù)責(zé)人AlanOlivero如是說,。這些變異很快被理解成常見的腫瘤。
第一代PI3K抑制劑已進(jìn)入中期臨床試驗,，能同時針對PI3K家族中的酶和mTOR,。目前同時擁有處于臨床研究階段的mTOR、PI3K抑制劑的公司包括諾華,、基因泰克,、輝瑞、葛蘭素史克,、拜耳和賽諾菲,。
位于印第安納州的小型生物技術(shù)公司Semafore制藥公司，是開發(fā)雙重mTOR,、PI3K抑制劑的先行者之一,。雖然許多人認(rèn)為，禮來的化合物太過雜亂,，療效不夠好,，但是Semafore制藥公司的科學(xué)家卻發(fā)現(xiàn)了禮來化合物廣泛活性的價值所在。該公司正在開發(fā)LY294002的前體SF1126,，這只藥物能將活性分子輸送至實體腫瘤中,。
Semafore制藥公司已完成了SF1126的Ⅰ期臨床試驗，這只藥物口服給藥的濃度比LY294002更高,，但沒有毒性問題產(chǎn)生,。
