治療高血壓復(fù)方藥物專題會(huì)會(huì)議紀(jì)要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2001/12/16
時(shí)間： 2001年4月21日
地點(diǎn)： 北京河南大廈
主持人（略）
參加人員（略）
一． 會(huì)議背景。
藥審中心自1992年至1999年間共收審抗高血壓復(fù)方制劑（含復(fù)方緩釋制劑）23個(gè),，涉及15個(gè)申報(bào)單位,，分為四大類：
（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）+利尿藥（12個(gè)）
（2）β受體阻滯劑+利尿藥（3個(gè)）
（3）β受體阻滯劑+鈣拮抗劑（6個(gè)）：
（4）血管緊張素II受體阻滯劑+利尿劑：
自1995年-1998年，藥審中心對上述抗高血壓復(fù)方制劑先后組織了6次專家審評會(huì),，但未達(dá)成共識(shí),，雙方的分歧意見主要為：
支持方意見認(rèn)為：①國外已有類似上市產(chǎn)品，且有其特定的適用人群,；②復(fù)方制劑可提高療效,，減少副作用；③復(fù)方制劑服用方便,，價(jià)格低廉,，有利于提高患者的依從性；④因高血壓患者需進(jìn)行終身治療,，因此合適的復(fù)方劑量一旦確定,，方便基層用藥。
反對方意見認(rèn)為：①因存在可能的種族差異，所以國外配方未必完全適合中國人群,；②固定配比制劑，不適于個(gè)體化用藥；③多種降壓藥,、多個(gè)劑量的相互配伍可形成很多的復(fù)方制劑,，可能造成許多管理和使用的問題。④長期用藥,，會(huì)產(chǎn)生潛在的副作用。
上述分歧涉及以下問題：
（1）國內(nèi)采用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合治療高血壓的現(xiàn)狀如何？聯(lián)合用藥的原則及劑量選擇依據(jù)是什么,？
（2）高血壓復(fù)方制劑的優(yōu)缺點(diǎn)是什么？開發(fā)意義如何,？
（3）高血壓復(fù)方制劑在中國是否有適用人群,？
（4）在聯(lián)合用藥方案基本確定后，長期使用復(fù)方制劑替換聯(lián)合用藥是否恰當(dāng)可行？
（5）個(gè)體化用藥是高血壓治療的基本要求,，遵循的原則是什么,？高血壓復(fù)方藥物的使用與個(gè)體化用藥的關(guān)系,。
（6）目前申報(bào)組方多源自于國外,，是否適用于國人,？對可能存在的種族差異是否有必要行進(jìn)一步的研究,？以何種方式進(jìn)行研究？又如何要求,？
（7）國內(nèi)抗高血壓復(fù)方制劑的研制開發(fā),，尤其是組方及劑量配比應(yīng)遵循的技術(shù)原則是什么,？對其審評應(yīng)遵循的技術(shù)要求又是什么,？
（8）高血壓復(fù)方制劑的開發(fā)與使用可能帶來的管理上的問題是什么,？如何對待這些問題？應(yīng)采取的措施,？
1985年《新藥審批辦法》頒布以來,，只有3個(gè)新復(fù)方降壓藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口。目前,，國內(nèi)大量使用的是1959年以后自行研制生產(chǎn)的復(fù)方降壓片,、降壓0號(hào)等，基本以利血平,、肼苯達(dá)嗪,、氫氯噻嗪等為主要成分，缺點(diǎn)是不良反應(yīng)明顯,，因此非常有必要開發(fā)新的高血壓復(fù)方制劑并對此進(jìn)行討論,。我們希望通過此次專題研討會(huì)充分聽取各方面專家的意見，以明確抗高血壓復(fù)方藥物的發(fā)展方向和制定有關(guān)的技術(shù)審評原則,。
二． 會(huì)議程序,。
（一）討論原則性問題，上午（8：30-12：00）：
1. 專家組組長介紹議題,。
2. 會(huì)議聯(lián)系人介紹題為《關(guān)于國內(nèi)高血壓復(fù)方藥物申報(bào)及審評情況介紹》的會(huì)議的背景,、咨詢的內(nèi)容。
3. 主要就高血壓復(fù)方藥物的立題依據(jù),、技術(shù)要求和管理問題進(jìn)行討論,。
（二）討論具體品種，下午（2：00-6：00）
1.專家組組長介紹議題,，即針對提交會(huì)議的21個(gè)高血壓復(fù)方藥的組方合理性進(jìn)行評價(jià),。
2.討論。
三． 會(huì)議內(nèi)容,。
（一） 治療高血壓的復(fù)方藥物的開發(fā)與使用對高血壓的防治具有一定意義,。
1、如何使更多的高血壓患者盡早得到及時(shí)的治療并使血壓得到有效地控制,，是我國防治高血壓以控制其所引發(fā)的并發(fā)癥的當(dāng)務(wù)之急,。
高血壓是最常見的心血管疾病,，將是我國面臨的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)1998年統(tǒng)計(jì),，腦血管居城市居民死亡原因的第二位,，在農(nóng)村居首位。全國每年死亡人數(shù)超過100萬,，存活的病人中,，約有75%的人具有不同程度的殘疾，造成個(gè)人,、家庭和社會(huì)的沉重負(fù)擔(dān),。高血壓是引起腦卒中的主要危險(xiǎn)因素。有資料顯示,，舒張壓每下降5-6mmHg,，腦卒中和心臟并發(fā)癥的發(fā)生率即可下降30%。因此,，防治高血壓以控制其所引發(fā)的并發(fā)癥具有重要意義,。據(jù)1991年的普查顯示，高血壓的知曉率城市為36.3%,，農(nóng)村為13.7%,；治療率城市為17.4，農(nóng)村為5.4%,；控制率城市為4.2%,，農(nóng)村為0.9%。由此數(shù)據(jù)可見,，我國高血壓的治療與控制形勢嚴(yán)峻,。因此，如何使更多的高血壓患者盡早得到及時(shí)的治療并使血壓得到有效地控制,，是我國防治高血壓以控制其所引發(fā)的并發(fā)癥的當(dāng)務(wù)之急,。
2、高血壓的治療應(yīng)采用聯(lián)合用藥,、個(gè)體化用藥的原則,。治療高血壓的復(fù)方制劑能有助于提高高血壓人群的治療率，并對群體血壓的控制具有一定的意義,，是對高血壓聯(lián)合用藥原則,、個(gè)體化用藥原則的一種補(bǔ)充或延伸。
1） 治療高血壓的復(fù)方制劑能有助于提高高血壓人群的治療率,，并對群體血壓的控制具有一定的意義,。
《WHO 1999年高血壓治療指南》中指出，聯(lián)合治療是治療高血壓的一個(gè)方向,。治療高血壓的復(fù)方藥物是基于臨床上治療高血壓的聯(lián)合用藥的原則,，而形成的固定配比,。
固定配比的復(fù)方制劑可以降低用藥劑量、提高療效,、減少副作用,、可以提高病人的依從性，從而可以提高高血壓患者的治療率,。因而,，復(fù)方制劑對高血壓的群防群治具有一定意義，是需要的,。
2） 治療高血壓的復(fù)方制劑是對高血壓聯(lián)合用藥原則,、個(gè)體化用藥原則的一種補(bǔ)充或延伸。
對治療高血壓的復(fù)方藥物的審評,，必須綜合考慮個(gè)體病人與群體治療的需要、高血壓及其相關(guān)疾病的控制的需要,。讓更多的高血壓患者得到治療具有重要意義,，特別是他們其中很多屬于血壓易于控制的輕度高血壓患者。
控制血壓的水平是降低并發(fā)癥的關(guān)鍵,，個(gè)體化用藥是高血壓治療的一個(gè)基本原則,。然而，就目前來說,，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化用藥時(shí),，必須注意到個(gè)體化用藥雖可以使某個(gè)病人的血壓得到最好的控制，但并不能保證每個(gè)高血壓患者用藥都能被個(gè)體化而得到最好或較好的控制,，欲使所有患者都采用個(gè)體化用藥目前似乎不太現(xiàn)實(shí),。治療高血壓的復(fù)方藥物本身是經(jīng)過科學(xué)的篩選而產(chǎn)生，其配比對大多數(shù)高血壓患者來說應(yīng)具有一定的合理性,。這些復(fù)方制劑為高血壓治療的聯(lián)合用藥提供了一種選擇,，為個(gè)體化用藥提供了一個(gè)參考，特別是對基層醫(yī)生的用藥具有指導(dǎo)意義,。因而,，治療高血壓的復(fù)方藥物的使用對提高血壓的治療率和控制率具有一定意義。故應(yīng)鼓勵(lì)開發(fā)治療高血壓復(fù)方制劑以作為高血壓患者聯(lián)合用藥,、個(gè)體化用藥的補(bǔ)充或延伸,，并讓基層醫(yī)生掌握。
3）治療高血壓復(fù)方藥物本身就具有適合使用的人群,，且其中各組分的劑量相對較小,，不會(huì)較單藥有更多、更嚴(yán)重的副作用,。
4）治療高血壓復(fù)方藥物應(yīng)在劑量調(diào)整的基礎(chǔ)上選擇使用,。
3,、復(fù)方緩控釋制劑應(yīng)提倡，對高血壓病人來說,，保持平穩(wěn)降壓非常重要,。但考慮目前實(shí)際情況，建議對復(fù)方緩控釋制劑的開發(fā),，在藥物選擇上,、劑量配比上和工藝上從嚴(yán)掌握和控制。
4,、必須加強(qiáng)對治療高血壓的復(fù)方藥物的管理,，以防止低水平重復(fù)，并保證治療高血壓的復(fù)方藥物的正確使用,。應(yīng)盡快制定相關(guān)技術(shù)要求,。
（二）關(guān)于對治療高血壓的復(fù)方藥物的組方原則的認(rèn)識(shí)。
1,、組方必須具有先進(jìn)性和合理性,，必須適合中國高血壓患者的用藥特點(diǎn)。
2,、任何單一組分應(yīng)為一線藥物,，且其安全性和有效性已得到臨床研究的確證。
3,、每種組分的作用機(jī)制應(yīng)互補(bǔ),，以產(chǎn)生治療高血壓的協(xié)同效應(yīng)或可降低副作用；或提高病人的依從性,。
4,、該固定配比系經(jīng)臨床試驗(yàn)篩選而得。該多種組分的聯(lián)合應(yīng)用已被證明有效,、安全,，且被臨床應(yīng)用。必須證明該組方的每種組分在該配比下彼此獨(dú)立地產(chǎn)生治療作用,；必須象關(guān)注單一組分一樣關(guān)注該復(fù)方的（心血管）發(fā)病率和死亡率,；必須首選析因設(shè)計(jì)（Factorial study）進(jìn)行劑量與效應(yīng)之間的研究，同時(shí)對各種劑量比與單一組分和安慰劑進(jìn)行比較,。
5,、適應(yīng)癥的標(biāo)識(shí)必須是清楚的，應(yīng)標(biāo)出該復(fù)方用于高血壓一線治療或二線治療,。
6,、不宜將化學(xué)藥品與中藥共同組成復(fù)方。
(三)關(guān)于本批治療高血壓復(fù)方藥物的基本審評意見。
會(huì)議認(rèn)為,，所申報(bào)的23個(gè)復(fù)方降壓藥品種,，涉及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）與氫氯噻嗪、血管緊張素II受體阻斷藥與利尿藥,、β受體阻斷藥與利尿藥,、β受體阻斷藥與鈣拮抗藥等四類組合，均為目前國際醫(yī)藥界普遍接受的配伍,，符合治療高血壓復(fù)方制劑的配伍要求,。但在規(guī)格方面，較多地照搬國外相同產(chǎn)品的規(guī)格,，其中根據(jù)國內(nèi)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)部分品種的配方并不恰當(dāng),。
1． 組方：本批品種的配伍基本合理。部分臨床專家認(rèn)為β受體阻滯劑+利尿藥組方,，因長期應(yīng)用噻嗪類利尿藥可能加重原有的代謝紊亂,，如痛風(fēng)、血尿酸增高及糖尿病等疾病,，應(yīng)慎重對待或暫緩開發(fā)含噻嗪類利尿藥的組方,。
2． 劑量配比：本批品種基本為仿制國外已上市的治療高血壓復(fù)方制劑的組方，已經(jīng)過臨床證實(shí),，被認(rèn)為是安全有效的。但由于種族差異,，并不是所有的組方均適合國人,，故需根據(jù)已有的國內(nèi)臨床應(yīng)用情況選擇適合國人的組方。例如,、使用ACEI時(shí)國人咳嗽的發(fā)生率明顯高于白種人,；國人對β受體阻滯劑較敏感，需降低使用劑量,；國人對鈣拮抗劑的反應(yīng)性較好,。所以提倡通過析因設(shè)計(jì)的臨床研究確定最佳的劑量配比，尤其是創(chuàng)新組方的劑量配比,。
3． 有關(guān)資料的技術(shù)要求：
1）,、應(yīng)能說明組方的合理性，并適合中國高血壓患者的用藥特點(diǎn),。
2）,、對創(chuàng)新的組方，應(yīng)按三類新藥進(jìn)行拆方試驗(yàn)并進(jìn)行相應(yīng)的藥效學(xué),、毒理學(xué),、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床研究。臨床研究應(yīng)通過析因設(shè)計(jì)確證說明該組方是否適合中國高血壓患者的用藥特點(diǎn)。
3）,、對仿制國外已上市的產(chǎn)品的組方,，無須再要求重復(fù)動(dòng)物試驗(yàn)，可直接進(jìn)行臨床研究,。臨床研究應(yīng)完成隨機(jī)對照研究并說明該組方是否適合中國高血壓患者的用藥特點(diǎn),。
4）緩控釋制劑：應(yīng)按法規(guī)要求完成有關(guān)研究工作。臨床專家認(rèn)為復(fù)方制劑應(yīng)在藥學(xué)工藝上嚴(yán)格控制,，否則臨床后果嚴(yán)重,。復(fù)方緩控釋制劑應(yīng)做體內(nèi)外相關(guān)試驗(yàn)。
（四）關(guān)于本批各類治療高血壓復(fù)方藥物的評價(jià),。
（1）ACEI+利尿藥類：
根據(jù)臨床專家提供的用藥經(jīng)驗(yàn)及國際上通行的抗高血壓低劑量配伍組方的原則,，認(rèn)為在復(fù)方依那普利類中，依那普利配比量不應(yīng)超過10mg,，氫氯噻嗪配比量不應(yīng)超過12.5mg,。
（2）β受體阻滯劑+利尿藥類：
所報(bào)3個(gè)品種中β受體阻滯劑的規(guī)格均偏高，宜不超過25mg,。
（3）β受體阻滯劑+鈣拮抗劑類：
硝苯地平/阿替洛爾緩釋劑品種中,，臨床專家認(rèn)為硝苯地平10mg/阿替洛爾25mg較適合維持治療，其余產(chǎn)品中所含阿替洛爾均偏高,，但部分藥學(xué)專家認(rèn)為硝苯地平10mg劑量太小,，難以維持療效。
（4） 血管緊張素II受體阻滯劑+利尿藥類,。
所報(bào)復(fù)方纈沙坦片的組方和劑量配比基本符合要求,。
四、總結(jié),。
綜上所述,，本次專家咨詢會(huì)在對治療高血壓復(fù)方藥物的認(rèn)識(shí)方面取得了突破。會(huì)議肯定了治療高血壓復(fù)方藥物研制,、開發(fā)和使用的必要性,；強(qiáng)調(diào)在放開的同時(shí)，必須加強(qiáng)管理,，盡快制定出相應(yīng)的技術(shù)要求,；初步確定了治療高血壓復(fù)方藥物的一般要求；對本批治療高血壓復(fù)方藥物提出了基本審評意見,，并對適合中國用藥特點(diǎn)的組方和規(guī)格進(jìn)行了初步的篩選,。所有這些，統(tǒng)一了認(rèn)識(shí),，為今后對治療高血壓復(fù)方藥物的管理打下了良好的基礎(chǔ),。
同時(shí),，我們應(yīng)看到我國對治療高血壓復(fù)方藥物的認(rèn)識(shí)與管理方面的滯后。這種滯后不僅影響了高血壓患者的用藥,，而且,，阻礙了適合中國高血壓患者用藥特點(diǎn)的復(fù)方藥物的開發(fā)。根據(jù)討論意見,，應(yīng)根據(jù)治療高血壓復(fù)方藥物的特殊性,，盡快制定相應(yīng)的管理規(guī)定和技術(shù)要求，以使治療高血壓復(fù)方藥物在我國的開發(fā)和使用能朝著健康的方向發(fā)展,。
