中藥注射劑與變態(tài)反應(yīng)——關(guān)注臨床前安全性評(píng)價(jià)
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/11/01 02:22:41 PM
中藥注射劑與變態(tài)反應(yīng)——關(guān)注臨床前安全性評(píng)價(jià)
審評(píng)一部 韓 玲
隨著中藥化學(xué)和中藥制劑學(xué)技術(shù)的不斷提高以及研究的不斷深入,，中藥注射劑從無到有,，近十年來有了很大的發(fā)展。但由于中藥注射劑多不是單一化學(xué)物質(zhì),，而且其給藥途徑與傳統(tǒng)中藥口服給藥的途徑不同,，因此，必然會(huì)帶來一些傳統(tǒng)中藥制劑所未曾有過的安全性方面的問題,。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn),，不少中藥注射劑在發(fā)揮療效的同時(shí)，也存在不少不良反應(yīng),，尤其是中藥注射劑致變態(tài)反應(yīng)的的現(xiàn)象屢有報(bào)告[1-3],，而且有不斷增加的趨勢,，究其原因，可能與多種因素有關(guān),。通過對(duì)中藥注射劑臨床前安全性評(píng)價(jià)的回顧性分析,，發(fā)現(xiàn)臨床引發(fā)不良反應(yīng)的中藥注射劑在臨床前安全性評(píng)價(jià)中多不曾發(fā)現(xiàn)有毒副作用，但在臨床試驗(yàn)或上市后的應(yīng)用過程中卻出現(xiàn)了不良反應(yīng),，其中以變態(tài)反應(yīng)最為多見（約占中藥注射劑不良反應(yīng)中的60-70%左右）,，變態(tài)反應(yīng)類型也是多方面的，以皮膚變態(tài)反應(yīng)最為常見,，以過敏性休克最為兇險(xiǎn),，另外還有溶血性貧血,、腎小球病變等,，即臨床前安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果與臨床患者使用的結(jié)果存在明顯不相符性。因此,，針對(duì)這種現(xiàn)象,，有必要通過分析中藥注射劑造成變態(tài)反應(yīng)的原因,，探討如何改進(jìn)、完善或建立可靠的中藥注射劑臨床前安全性評(píng)價(jià)方法,，引導(dǎo)研發(fā)者在中藥注射劑開發(fā)的各個(gè)階段重視中藥注射劑的安全性評(píng)價(jià),，切實(shí)解決好中藥注射劑臨床前安全性評(píng)價(jià)的問題。
一,、中藥注射劑臨床引發(fā)變態(tài)反應(yīng)的特點(diǎn)及其原因分析
隨著中藥注射劑品種應(yīng)用的不斷增多以及國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告制度的建立和完善,，中藥注射劑的臨床不良反應(yīng)的報(bào)告也在逐年增多。據(jù)報(bào)道,，自1960至1993[4]年共33年間,，共有780篇報(bào)告報(bào)道了3000余例中藥引起的不良反應(yīng)，其中注射劑引起的僅占6.3%,，但自1990-1999年的十年時(shí)間內(nèi),，在460篇報(bào)告[5]中所報(bào)道的1291例中藥不良反應(yīng)事件中，由注射劑所引起的高達(dá)55.6%,，其中主要是變態(tài)反應(yīng),。
通過分析上市后中藥注射劑的應(yīng)用情況[6]，發(fā)現(xiàn)中藥注射劑引起的變態(tài)反應(yīng)有以下幾個(gè)特點(diǎn)：（1）多發(fā)性和普遍性,。多數(shù)中藥注射劑臨床均有不同程度的過敏反應(yīng)發(fā)生,，發(fā)生率和嚴(yán)重程度均明顯高于口服和外用制劑；（2）不可預(yù)知性,。因中藥注射劑成分復(fù)雜,，引起不良反應(yīng)的物質(zhì)不確定，且臨床前相關(guān)安全性評(píng)價(jià)不能提供更直接的有價(jià)值的信息；（3）品種差異性,。復(fù)方制劑的不良反應(yīng)多于單方制劑,；（4）批次差異性。因工藝技術(shù)條件,、藥材質(zhì)量（不同產(chǎn)地,、季節(jié)）、制劑質(zhì)控水平的制約,，使批與批之間差異性增大,；（5）配伍禁忌性。與一些藥物配伍或聯(lián)合應(yīng)用可引起明顯的不良反應(yīng),。
進(jìn)一步分析導(dǎo)致中藥注射劑變態(tài)反應(yīng)增多的可能原因有：（1）中藥自身的特點(diǎn),。中藥成分復(fù)雜，按生理活性可分為有效成分,、輔助成分,、無效成分及雜質(zhì)等，其中有導(dǎo)致機(jī)體過敏的物質(zhì),，如藥物本身,、動(dòng)植物蛋白，多肽,，多糖等大分子物質(zhì),，可能同時(shí)具有免疫原性和反應(yīng)原性，屬完全抗原,，可直接刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng),，使機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生,。一些可能屬于半抗原的小分子化學(xué)物質(zhì),，進(jìn)入機(jī)體后與蛋白結(jié)合成全抗原也可致敏,；（2）中藥及其制劑存在過敏原,。除藥物本身成分外，其制劑中的添加劑,、助溶劑,、穩(wěn)定劑、著色劑,、稀釋劑及在制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)和藥物本身的氧化,、還原、分解,、聚合等形成的雜質(zhì)均能成為過敏原而導(dǎo)致機(jī)體過敏,，從而誘發(fā)各種類型的變態(tài)反應(yīng)；（3）中藥復(fù)方中化學(xué)成分相互作用產(chǎn)生過敏原。復(fù)方制劑包含多種不同藥物,，制成注射劑后,，各種藥物成分在體外就有可能發(fā)生相互作用，進(jìn)入機(jī)體后的轉(zhuǎn)化過程中也會(huì)相互發(fā)生作用,，產(chǎn)生不良反應(yīng)或交叉過敏反應(yīng),。
通過上述分析，可以有利于我們加深對(duì)中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)重要性的認(rèn)識(shí),，也可對(duì)我們?nèi)绾芜M(jìn)行合理有效的臨床前安全性評(píng)價(jià)提供一定的參考,。
二、中藥注射劑現(xiàn)行臨床前變態(tài)反應(yīng)評(píng)價(jià)方法的局限性
在1999年以前制定的《中藥新藥毒理學(xué)研究指南》中并未對(duì)中藥注射劑的安全性評(píng)價(jià)單獨(dú)提出要求,。1999年頒發(fā)了《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》,，開始重視中藥注射劑安全性及質(zhì)量可控性的評(píng)價(jià)，其安全性評(píng)價(jià)中除針對(duì)I型變態(tài)反應(yīng)的全身主動(dòng)過敏試驗(yàn)（ASA）外,，開始要求必須進(jìn)行皮膚被動(dòng)過敏試驗(yàn)（PCA）,，并要求根據(jù)藥物的作用特點(diǎn)，選擇其它評(píng)價(jià)過敏反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià),。但多年來,，大多數(shù)申報(bào)資料中依然存在多方面問題，集中反映在對(duì)中藥注射劑過敏試驗(yàn)的重視不夠,，許多資料僅僅是為完成申報(bào)資料所要求的項(xiàng)目,，并未針對(duì)各個(gè)品種的特點(diǎn)進(jìn)行嚴(yán)格、全面和系統(tǒng)的評(píng)價(jià)和研究,。如含動(dòng)物或植物蛋白的注射劑僅進(jìn)行一般的過敏試驗(yàn),，多數(shù)研究未進(jìn)行皮膚被動(dòng)過敏試驗(yàn)；有些資料中對(duì)過敏試驗(yàn)意義的認(rèn)識(shí),、理解,，以及評(píng)價(jià)方法的選擇和使用存在明顯偏差和錯(cuò)誤，如對(duì)皮膚被動(dòng)過敏試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)不清,，不是觀察受試物作為變應(yīng)原是否可能引起皮膚被動(dòng)過敏反應(yīng),，而是利用卵白蛋白等陽性致敏物觀察受試物是否具有抗皮膚被動(dòng)過敏反應(yīng)的藥效作用。由于認(rèn)識(shí)和理解上的錯(cuò)誤而導(dǎo)致該部分試驗(yàn)資料的不合格率很高,，使中藥注射劑臨床前安全性評(píng)價(jià)的可靠性大打折扣,，不能提供注射劑可靠的臨床前安全性評(píng)價(jià)的資料。
另外,，盡管曾要求應(yīng)根據(jù)藥物的作用特點(diǎn)選擇其它評(píng)價(jià)過敏反應(yīng)的試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià),，但在所調(diào)研的資料中，無一例按要求進(jìn)行,。在中藥注射劑臨床使用過程中所引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)包括I-IV型變態(tài)反應(yīng),，其中I型變態(tài)反應(yīng)包括過敏性休克,、支氣管哮喘、過敏性鼻炎,、胃腸道及皮膚過敏反應(yīng),、II型變態(tài)反應(yīng)如溶血性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少性紫癜,、III型變態(tài)反應(yīng)如血清病,、腎小球基底膜腎炎等及IV型變態(tài)反應(yīng)的接觸性皮炎、濕疹等[7],。由此可以推想,，如果在臨床前安全性評(píng)價(jià)過程中應(yīng)用I-IV型變態(tài)反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，上述變態(tài)反應(yīng)的副作用是有可能予以發(fā)現(xiàn)的,。這一事實(shí)說明,，目前在中藥注射劑的臨床前安全性評(píng)價(jià)方面，還存在不嚴(yán)格,、不全面,、不系統(tǒng)、不可靠的問題,，還達(dá)不到客觀,、準(zhǔn)確預(yù)測其臨床安全性的目的，亟待改進(jìn),。
三,、中藥注射劑臨床前安全性評(píng)價(jià)中應(yīng)關(guān)注的幾個(gè)問題
面對(duì)中藥注射劑臨床引發(fā)變態(tài)反應(yīng)這一嚴(yán)重問題以及目前相關(guān)基礎(chǔ)研究和評(píng)價(jià)方法等方面所存在的薄弱環(huán)節(jié)，應(yīng)對(duì)中藥注射劑臨床前安全性評(píng)價(jià)予以高度重視,。為了最大限度地避免臨床變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生,，在臨床前研究中除應(yīng)充分重視中藥注射劑，包括單方,、復(fù)方和含動(dòng)物,、植物蛋白的中藥注射劑質(zhì)量可控性方面的研究之外，同時(shí)應(yīng)盡可能地運(yùn)用多種實(shí)驗(yàn)方法,、從可能發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)和角度進(jìn)行系統(tǒng),、全面的安全性綜合研究，為臨床提供客觀,、可靠,、完整的臨床前安全性評(píng)價(jià)資料,，這是當(dāng)前亟待解決的現(xiàn)實(shí)問題,。此外，進(jìn)入臨床試驗(yàn)后,，嚴(yán)格把握用藥的劑量,、規(guī)范給藥程序和過程,、密切觀察給藥后患者的反映等，以便在發(fā)生變態(tài)反應(yīng)時(shí)對(duì)其發(fā)生原因進(jìn)行可靠的分析和判斷,。為切實(shí)解決好這一問題,，在進(jìn)行臨床前安全性評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)注意以下幾方面的問題：
1．通過以上對(duì)中藥注射劑臨床使用中所出現(xiàn)的各種類型變態(tài)反應(yīng)的分析，應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)和具體情況,，除進(jìn)行常規(guī)的I型變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)外,，還應(yīng)進(jìn)行II-IV型變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)，必要時(shí)可進(jìn)行抗體滴度的測定等,，以期最大限度地確保其安全性評(píng)價(jià)的可靠性,。
2．在中藥注射劑臨床前安全性評(píng)價(jià)中，應(yīng)重視給藥劑量和給藥速度對(duì)動(dòng)物過敏反應(yīng)發(fā)生的影響,，注意區(qū)分真正的變態(tài)反應(yīng)和中藥假變態(tài)反應(yīng)（類變態(tài)反應(yīng)）,。后者多表現(xiàn)有速發(fā)反應(yīng)的特點(diǎn)，但其發(fā)生與變態(tài)反應(yīng)機(jī)制無關(guān),，是沒有抗原,、抗體參與的非免疫機(jī)制所致。通過對(duì)中藥不良反應(yīng)資料的分析,，已發(fā)現(xiàn)有些中藥注射劑引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)是發(fā)生于第一次給藥,，即無用藥史，缺乏致敏過程,，此種情況多發(fā)生于中藥注射劑用藥濃度過高和給藥速度過快時(shí),。因此，在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)對(duì)此種現(xiàn)象應(yīng)予以重視,，因其也具有潛在的危險(xiǎn)性,，應(yīng)在臨床前安全性評(píng)價(jià)中進(jìn)行相關(guān)的對(duì)比性研究，如犬長毒試驗(yàn)中觀察注射速度和給藥劑量對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的影響等,。
3．臨床前安全性評(píng)價(jià)中試驗(yàn)動(dòng)物的選擇問題,。一般認(rèn)為豚鼠是進(jìn)行過敏性試驗(yàn)的最敏感動(dòng)物，但因其與人類存在較大的種屬差異,，不能完全反映人的情況,，即臨床前注射劑安全性評(píng)價(jià)中過敏反應(yīng)的高陰性率與臨床存在的高陽性率存在很大的差異，相關(guān)性較差,。但就目前而言,，這種由于變態(tài)反應(yīng)種屬差異性所造成的對(duì)藥物臨床毒副作用預(yù)測的偏差依然是一個(gè)世界范圍內(nèi)所面臨的一個(gè)共同問題，目前尚無理想的方法,。因此,，要解決這一問題現(xiàn)實(shí)辦法是盡可能地進(jìn)行多方面的探索性的研究，不僅有利于探索新的方法,，尚可提供更多的毒副作用的信息,，使臨床安全性預(yù)測的可靠性提高,。曾有人提及[8]，我們在審評(píng)中藥注射劑安全性資料時(shí)也發(fā)現(xiàn),，安全性評(píng)價(jià)特別是靜脈給藥的犬長期毒性試驗(yàn)中常常出現(xiàn)一些因靜脈注射引發(fā)的一過性不良反應(yīng),，如犬出現(xiàn)惡心、嘔吐,、全身抽搐等,，認(rèn)為靜脈注射給藥的毒性試驗(yàn)?zāi)軌虬l(fā)現(xiàn)豚鼠過敏試驗(yàn)中所不能觀察到的注射劑引起的變態(tài)反應(yīng)等，因此建議在進(jìn)行靜脈注射的犬長期毒性試驗(yàn)中也應(yīng)重視對(duì)受試物引發(fā)變態(tài)反應(yīng)的觀察,，以便能發(fā)現(xiàn)存在過敏反應(yīng)的潛在危險(xiǎn),。
4．鑒于中藥注射劑臨床配伍應(yīng)用時(shí)存在引發(fā)變態(tài)反應(yīng)發(fā)的現(xiàn)象，因此臨床應(yīng)盡量避免中藥注射劑與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用,，以減少或避免變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的可能性,。若臨床試驗(yàn)時(shí)擬將中藥注射劑與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，則應(yīng)在臨床前安全性評(píng)價(jià)時(shí)按臨床應(yīng)用的實(shí)際情況進(jìn)行聯(lián)合用藥的安全性評(píng)價(jià),。
5．由于中藥注射劑多含有多種成分,，而且有些成分可能是未知成分，因此存在化學(xué)成分相互作用而產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)或交叉過敏反應(yīng)等潛在危險(xiǎn),。因此,，在臨床前藥效評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)重視中藥注射劑中重要成分或主要藥效成分的代謝研究，以明確其代謝產(chǎn)物及其抗原性,，一旦發(fā)現(xiàn)變態(tài)反應(yīng),，則對(duì)過敏原的尋找及變態(tài)反應(yīng)發(fā)生機(jī)理的認(rèn)識(shí)提供重要的信息。
四,、減少變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率是提高中藥注射劑質(zhì)量的重要一環(huán)
中藥注射劑與抗生素及其他化學(xué)藥物相似,，所引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)往往是臨床難以預(yù)測的。中藥注射劑因其所含化學(xué)成分復(fù)雜且相當(dāng)一部分所含物質(zhì)的本質(zhì)不明,，目前尚難以進(jìn)行可靠的質(zhì)量控制[9],，因此，與抗生素和化學(xué)藥物相比,，其臨床發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)性明顯增高,，這是當(dāng)前中藥注射劑所存在的明顯缺陷之一。另一方面,，由于其物質(zhì)基礎(chǔ)不明,，難以準(zhǔn)確區(qū)分藥效物質(zhì)、無關(guān)物質(zhì)和毒性物質(zhì),，也影響了其藥理特征,、作用機(jī)理、毒副作用及化學(xué)物質(zhì)間相互作用的深入研究,。因此,，即使批準(zhǔn)上市,，距臨床合理,、安全應(yīng)用還有相當(dāng)?shù)木嚯x,，還有許多問題有待認(rèn)識(shí)和解決。為減少中藥注射劑臨床變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生,，除盡可能進(jìn)行可靠的臨床前安全性評(píng)價(jià)之外,，尚應(yīng)注意以下幾個(gè)問題：
1．在中藥注射劑研制的最初階段，即立題階段,，就應(yīng)對(duì)組方,、制備方法、劑型選擇等合理性和可行性進(jìn)行充分論證,，特別是將傳統(tǒng)中藥的口服給藥途徑改為靜脈給藥的制劑時(shí),，應(yīng)明確注射劑是否的確優(yōu)于口服制劑，是否適用于急危重癥病人或能快速顯效,。在充分論證的基礎(chǔ)上和確信能夠建立穩(wěn)定的制備工藝及可靠質(zhì)控方法的前提下,，再考慮展開研發(fā)工作。
2．在選擇中藥注射劑類型時(shí),，盡量選擇療效明確和針對(duì)性強(qiáng)的單味中藥,，避免選擇中藥復(fù)方制劑。由于復(fù)方制劑成分復(fù)雜,，一旦發(fā)生變態(tài)反應(yīng)則很難找到過敏原,，不利于治療和預(yù)防。在藥學(xué)研究方面,，自然應(yīng)加強(qiáng)制劑純度,、減少和消除雜質(zhì)等方面的研究，以提高質(zhì)控的可靠性,。此外,，還應(yīng)重視中藥成分特別是有效單體的代謝研究，以了解代謝物及代謝物的抗原性,。
3．由于目前許多中藥注射劑制備工藝的穩(wěn)定性欠佳,，制備和生產(chǎn)存在批次間的差異，而且目前對(duì)多數(shù)中藥注射劑還不能進(jìn)行可靠的質(zhì)量控制,，因此對(duì)一些存在安全性潛在問題的中藥注射劑,，應(yīng)將動(dòng)物過敏試驗(yàn)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，實(shí)行批檢,。
多年臨床實(shí)踐表明,，中藥注射劑在藥效方面有許多化學(xué)藥注射劑所不具備的優(yōu)點(diǎn)，發(fā)揮了良好的臨床效益,，但現(xiàn)有的中藥注射劑也多存在缺點(diǎn),，其中過敏反應(yīng)的高發(fā)率是其重要不足之一,。新頒布的《藥品注冊管理辦法》對(duì)有關(guān)中藥注射劑的問題給予了高度重視，如已將中藥注射劑單列為中藥,、天然藥物注冊分類的第7項(xiàng),，并且明確指出對(duì)于中藥、天然藥物注射劑的主要成分應(yīng)當(dāng)基本清楚,。近年來,，在質(zhì)控方面也相應(yīng)提出了研究制定中藥注射劑指紋圖譜的要求。此外,，對(duì)申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑和國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其它已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥,、天然藥物制劑的注冊，也不同于其他途徑給藥的仿制藥品,，要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)等,。由此可見，對(duì)中藥注射劑的技術(shù)要求越來越高,。鑒于中藥,、天然藥物注射劑的安全性和質(zhì)量控制的復(fù)雜性，對(duì)其技術(shù)要求的制定還處于不斷完善的過程中,，其目的就是為了保證中藥注射劑的質(zhì)量和臨床使用的有效性和安全性,。然而，要切實(shí)達(dá)到這一目標(biāo)還需進(jìn)行大量的探索性研究,，積累經(jīng)驗(yàn),，在此基礎(chǔ)上，才能不斷完善研制規(guī)程和審評(píng)技術(shù)要求,。
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