對已有國家標(biāo)準(zhǔn)注射劑局部給藥安全性試驗相關(guān)問題的思考

審評四部審評三組 張杰

目前申報已有國家標(biāo)準(zhǔn)注射劑的品種越來越多，尤以靜脈用的大輸液居多,。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，需提供過敏性,、溶血性和局部刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料,。
注射劑系指靜脈推注,、靜脈滴注、肌肉注射,、皮下注射給藥,。安全性試驗指上述給藥途徑對用藥局部（或全身）的毒性，如過敏性,、溶血性和局部刺激性,，以保證臨床用藥的安全性。
在審評中發(fā)現(xiàn),，有些申報單位沒有很好理解這部分試驗的目的意義,，很多需要進(jìn)行試驗的品種未進(jìn)行安全性試驗，,；而有的單位過于盲目,，對不要求的試驗也一律進(jìn)行，如皮下注射給藥進(jìn)行溶血性試驗（體外試管法）,。
對于申報已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的注射劑,，一般情況下，因無法考證其處方中的輔料成分,、輔料含量以及生產(chǎn)工藝是否與被仿制藥完全相同,，且在我國上市銷售的同一藥品，可能有上百家,，處方工藝可能各不相同,；另，已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的注射劑無需進(jìn)行急性毒性,、長期毒性試驗等,；大部分注射劑可免臨床試驗。故動物的安全性試驗尤顯重要,，以提示臨床用藥的安全性,。若出現(xiàn)嚴(yán)重的陽性結(jié)果，需分析其原因,，是藥物本身引起的,，還是與藥物所含的雜質(zhì)、處方中的輔料,、PH值,、滲透壓等有關(guān)，必要時需修訂處方,。
針對審評中發(fā)現(xiàn)的問題,，下面談?wù)剛€人的看法,。這里不詳細(xì)敘述每項試驗的具體技術(shù)要求，而是重點闡述安全性試驗的目的意義,，結(jié)合具體品種我們在審評中是如何考慮和要求的,，供大家討論，并期望對申辦人有所幫助,。
一,、安全性試驗的目的意義：
刺激性試驗是觀察動物局部接觸受試物后是否產(chǎn)生刺激反應(yīng)，提示藥物臨床應(yīng)用后給藥部位可能出現(xiàn)的炎癥反應(yīng),、組織的變性和壞死等不良反應(yīng),。
過敏性試驗是觀察動物接觸受試物后所產(chǎn)生的全身或局部過敏反應(yīng)，一般是指Ⅰ型又稱速發(fā)過敏性反應(yīng),。
溶血性試驗是考察藥物是否會引起紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚等反應(yīng),，通常采用常規(guī)的體外試管法，觀察受試物對紅細(xì)胞狀態(tài)的是否產(chǎn)生影響,。
二,、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的注射劑局部安全性試驗的一般要求：
靜脈給藥：血管刺激性試驗、過敏性試驗,、溶血試驗
肌肉注射：肌肉刺激性試驗,、過敏性試驗
皮下給藥：皮下刺激性試驗、過敏性試驗

對有多種用藥途徑的注射劑,，需同時進(jìn)行多種途徑的安全性試驗,。如：維生素K1注射液，用藥途徑有肌肉,、皮下,、靜脈注射三種，則需分別進(jìn)行肌肉,、皮下,、靜脈注射的刺激性試驗以及靜脈給藥的溶血試驗，過敏試驗,、,。

三、是否需要進(jìn)行安全性試驗的一般性考慮：
注射劑是否需進(jìn)行安全性試驗,，主要由品種特點、不良反應(yīng),、所采用的處方工藝,、質(zhì)量是否可控等決定。
（一）以下情況一般要求進(jìn)行安全性試驗：
1,、同類品種的安全性試驗結(jié)果為陽性的,，則提示本品的安全性有可能也有相關(guān)問題,，需要判斷具體品種的反應(yīng)程度。如：注射用七葉皂苷鈉,，碳酸利多卡因注射液,、二乙酰氨乙酸乙二胺注射液。
2,、已上市產(chǎn)品說明書的不良反應(yīng)項中已記載有過敏反應(yīng)或溶血反應(yīng)或刺激性,，則提示可能與品種質(zhì)量有關(guān)的安全性問題，需要判斷具體品種的反應(yīng)程度,。如：維生素B1注射液的不良反應(yīng),，偶見過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為吞咽困難,，皮膚瘙氧,，面、唇,、眼瞼浮腫,，喘鳴等。甘油果糖注射液的不良反應(yīng),，偶可出現(xiàn)溶血現(xiàn)象,。注射用七葉皂苷鈉的不良反應(yīng)，可見注射部位疼痛,。
3,、處方中的輔料成分在作為靜脈或肌肉注射給藥時，在說明書或文獻(xiàn)報道中有記載可發(fā)生過敏反應(yīng)或刺激性等,，則提示本注射劑在應(yīng)用過程中,，有可能因輔料而出現(xiàn)安全性問題，需要判斷具體品種的反應(yīng)程度,。如：注射用尿促性素：處方成分有右旋糖酐（作為賦形劑）,。經(jīng)查，右旋糖酐40氯化鈉注射液在臨床應(yīng)用過程中,，有報道少數(shù)患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng),，過敏性休克甚至死亡。
4,、處方中的輔料成分較特殊的,，對特殊輔料的安全性存在擔(dān)憂，需進(jìn)行安全性試驗,。

如：尼莫地平注射液,，處方中使用了25%的乙醇作為溶媒，且在制劑中所占比例為20%，如此高濃度的乙醇直接靜脈滴注入血,，安全性可能存在問題,，且乙醇本身有血管擴(kuò)張作用。

5,、原料藥來源于動物組織提取或發(fā)酵,，原料藥情況復(fù)雜，制劑質(zhì)量很難控制,；另來源于動物組織的原料藥制成的制劑,，在用藥后，通常情況容易發(fā)生過敏,；原料藥來源于天然藥物提取,，作為化學(xué)藥申報，制劑質(zhì)量很難控制,。以上兩種情況,，一般應(yīng)考慮進(jìn)行安全性試驗。
如：骨肽注射液,，為豬或胎牛四肢骨經(jīng)提取制成的無菌水溶液,，在應(yīng)用過程中，偶有發(fā)熱,、皮疹等過敏現(xiàn)象,。
6、處方中的輔料成分含量超過了注射用輔料的常規(guī)用量,，存在安全性問題,，需進(jìn)行安全性試驗。
如：莪術(shù)油葡萄糖注射液,，處方中以吐溫80為助溶劑,，用量為5g/瓶。與同類申報品種相比,，吐溫80用量偏大（為一般量的5倍）,，鑒于過量的吐溫80可能引起溶血或過敏，故需提供相應(yīng)的安全性試驗資料,。

以上是將安全性試驗單獨列出來進(jìn)行敘述,，但在實際審評過程中，對品種安全性的判斷通常需要結(jié)合制劑主藥的性質(zhì),、處方和工藝情況以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量研究的結(jié)果綜合考慮,。在此也提醒申報單位在進(jìn)行相關(guān)研究時，盡可能從這些方面綜合考慮,，充分掌握已上市品種的相關(guān)信息為品種的安全性把好第一道關(guān),，保證藥品的安全有效是藥品研究,、生產(chǎn)以及注冊等有關(guān)單位和人員共同的職責(zé),。

（二）以下情況一般可以免做安全性試驗：
葡萄糖注射液,、氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液,、滅菌性注射用水等臨床常用的注射劑,；制劑處方中無輔料，或僅加入了注射用水,、葡萄糖,、氯化鈉等。僅增加裝量規(guī)格的補充申請等,。
 
 
發(fā)布時間：2004年02月09日