對(duì)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)注射劑局部給藥安全性試驗(yàn)相關(guān)問題的思考
審評(píng)四部審評(píng)三組 張杰
目前申報(bào)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)注射劑的品種越來越多,，尤以靜脈用的大輸液居多,。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，需提供過敏性,、溶血性和局部刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料,。
注射劑系指靜脈推注,、靜脈滴注、肌肉注射,、皮下注射給藥,。安全性試驗(yàn)指上述給藥途徑對(duì)用藥局部（或全身）的毒性，如過敏性,、溶血性和局部刺激性,，以保證臨床用藥的安全性。
在審評(píng)中發(fā)現(xiàn),，有些申報(bào)單位沒有很好理解這部分試驗(yàn)的目的意義,，很多需要進(jìn)行試驗(yàn)的品種未進(jìn)行安全性試驗(yàn)，,；而有的單位過于盲目,，對(duì)不要求的試驗(yàn)也一律進(jìn)行，如皮下注射給藥進(jìn)行溶血性試驗(yàn)（體外試管法）,。
對(duì)于申報(bào)已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的注射劑,，一般情況下，因無法考證其處方中的輔料成分,、輔料含量以及生產(chǎn)工藝是否與被仿制藥完全相同,，且在我國(guó)上市銷售的同一藥品，可能有上百家,，處方工藝可能各不相同,；另，已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的注射劑無需進(jìn)行急性毒性,、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)等,；大部分注射劑可免臨床試驗(yàn)。故動(dòng)物的安全性試驗(yàn)尤顯重要,，以提示臨床用藥的安全性,。若出現(xiàn)嚴(yán)重的陽性結(jié)果,，需分析其原因，是藥物本身引起的,，還是與藥物所含的雜質(zhì),、處方中的輔料、PH值,、滲透壓等有關(guān),，必要時(shí)需修訂處方。
針對(duì)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的問題,，下面談?wù)剛€(gè)人的看法,。這里不詳細(xì)敘述每項(xiàng)試驗(yàn)的具體技術(shù)要求，而是重點(diǎn)闡述安全性試驗(yàn)的目的意義,，結(jié)合具體品種我們?cè)趯徳u(píng)中是如何考慮和要求的,，供大家討論，并期望對(duì)申辦人有所幫助,。
一,、安全性試驗(yàn)的目的意義：
刺激性試驗(yàn)是觀察動(dòng)物局部接觸受試物后是否產(chǎn)生刺激反應(yīng)，提示藥物臨床應(yīng)用后給藥部位可能出現(xiàn)的炎癥反應(yīng),、組織的變性和壞死等不良反應(yīng),。
過敏性試驗(yàn)是觀察動(dòng)物接觸受試物后所產(chǎn)生的全身或局部過敏反應(yīng)，一般是指Ⅰ型又稱速發(fā)過敏性反應(yīng),。
溶血性試驗(yàn)是考察藥物是否會(huì)引起紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚等反應(yīng),，通常采用常規(guī)的體外試管法，觀察受試物對(duì)紅細(xì)胞狀態(tài)的是否產(chǎn)生影響,。
二,、已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的注射劑局部安全性試驗(yàn)的一般要求：
靜脈給藥：血管刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn),、溶血試驗(yàn)
肌肉注射：肌肉刺激性試驗(yàn),、過敏性試驗(yàn)
皮下給藥：皮下刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)
對(duì)有多種用藥途徑的注射劑,，需同時(shí)進(jìn)行多種途徑的安全性試驗(yàn),。如：維生素K1注射液，用藥途徑有肌肉,、皮下、靜脈注射三種,，則需分別進(jìn)行肌肉,、皮下、靜脈注射的刺激性試驗(yàn)以及靜脈給藥的溶血試驗(yàn),，過敏試驗(yàn),、,。
三、是否需要進(jìn)行安全性試驗(yàn)的一般性考慮：
注射劑是否需進(jìn)行安全性試驗(yàn),，主要由品種特點(diǎn),、不良反應(yīng)、所采用的處方工藝,、質(zhì)量是否可控等決定,。
（一）以下情況一般要求進(jìn)行安全性試驗(yàn)：
1、同類品種的安全性試驗(yàn)結(jié)果為陽性的,，則提示本品的安全性有可能也有相關(guān)問題,，需要判斷具體品種的反應(yīng)程度。如：注射用七葉皂苷鈉,，碳酸利多卡因注射液,、二乙酰氨乙酸乙二胺注射液。
2,、已上市產(chǎn)品說明書的不良反應(yīng)項(xiàng)中已記載有過敏反應(yīng)或溶血反應(yīng)或刺激性,，則提示可能與品種質(zhì)量有關(guān)的安全性問題，需要判斷具體品種的反應(yīng)程度,。如：維生素B1注射液的不良反應(yīng),，偶見過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為吞咽困難,，皮膚瘙氧,，面、唇,、眼瞼浮腫,，喘鳴等。甘油果糖注射液的不良反應(yīng),，偶可出現(xiàn)溶血現(xiàn)象,。注射用七葉皂苷鈉的不良反應(yīng)，可見注射部位疼痛,。
3,、處方中的輔料成分在作為靜脈或肌肉注射給藥時(shí)，在說明書或文獻(xiàn)報(bào)道中有記載可發(fā)生過敏反應(yīng)或刺激性等,，則提示本注射劑在應(yīng)用過程中,，有可能因輔料而出現(xiàn)安全性問題，需要判斷具體品種的反應(yīng)程度,。如：注射用尿促性素：處方成分有右旋糖酐（作為賦形劑）,。經(jīng)查，右旋糖酐40氯化鈉注射液在臨床應(yīng)用過程中,，有報(bào)道少數(shù)患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng),，過敏性休克甚至死亡,。
4、處方中的輔料成分較特殊的,，對(duì)特殊輔料的安全性存在擔(dān)憂,，需進(jìn)行安全性試驗(yàn)。
如：尼莫地平注射液,，處方中使用了25%的乙醇作為溶媒,，且在制劑中所占比例為20%，如此高濃度的乙醇直接靜脈滴注入血,，安全性可能存在問題,，且乙醇本身有血管擴(kuò)張作用。
5,、原料藥來源于動(dòng)物組織提取或發(fā)酵,，原料藥情況復(fù)雜，制劑質(zhì)量很難控制,；另來源于動(dòng)物組織的原料藥制成的制劑,，在用藥后，通常情況容易發(fā)生過敏,；原料藥來源于天然藥物提取,，作為化學(xué)藥申報(bào)，制劑質(zhì)量很難控制,。以上兩種情況,，一般應(yīng)考慮進(jìn)行安全性試驗(yàn)。
如：骨肽注射液,，為豬或胎牛四肢骨經(jīng)提取制成的無菌水溶液,，在應(yīng)用過程中，偶有發(fā)熱,、皮疹等過敏現(xiàn)象,。
6、處方中的輔料成分含量超過了注射用輔料的常規(guī)用量,，存在安全性問題,，需進(jìn)行安全性試驗(yàn)。
如：莪術(shù)油葡萄糖注射液,，處方中以吐溫80為助溶劑,，用量為5g/瓶。與同類申報(bào)品種相比,，吐溫80用量偏大（為一般量的5倍）,，鑒于過量的吐溫80可能引起溶血或過敏，故需提供相應(yīng)的安全性試驗(yàn)資料。
以上是將安全性試驗(yàn)單獨(dú)列出來進(jìn)行敘述,，但在實(shí)際審評(píng)過程中，對(duì)品種安全性的判斷通常需要結(jié)合制劑主藥的性質(zhì),、處方和工藝情況以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量研究的結(jié)果綜合考慮,。在此也提醒申報(bào)單位在進(jìn)行相關(guān)研究時(shí)，盡可能從這些方面綜合考慮,，充分掌握已上市品種的相關(guān)信息為品種的安全性把好第一道關(guān),，保證藥品的安全有效是藥品研究、生產(chǎn)以及注冊(cè)等有關(guān)單位和人員共同的職責(zé),。
（二）以下情況一般可以免做安全性試驗(yàn)：
葡萄糖注射液,、氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液,、滅菌性注射用水等臨床常用的注射劑,；制劑處方中無輔料，或僅加入了注射用水,、葡萄糖,、氯化鈉等。僅增加裝量規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)等,。
發(fā)布時(shí)間：2004年02月09日
