一,、四大免疫抑制劑
目前發(fā)現(xiàn)的具有免疫抑制作用的藥物主要有以下幾類：
1、化學(xué)制劑
用于免疫抑制治療的化學(xué)制劑大部分來源于抗腫瘤藥物,，主要有烷化劑和抗代謝藥兩大類。
常用的烷化劑包括氮芥、苯丁酸氮芥,、環(huán)磷酰胺等。它們的作用主要是破壞DNA的結(jié)構(gòu),，從而阻斷其復(fù)制,，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，因此處于增殖中的細(xì)胞對(duì)烷化劑比較敏感,。在燒化劑中,，環(huán)磷酰胺的毒性較小，應(yīng)用最廣,。T細(xì)胞的不同亞類對(duì)環(huán)磷酰胺的敏感性不同,，TS 細(xì)胞較敏感，TH細(xì)胞稍差,。目前環(huán)磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治療,。
用于免疫抑制的抗代謝藥物主要有嘌呤和嘧啶的類似物，以及葉酸拮抗劑兩大類,。前者如硫唑嘌呤,，主要通過干擾DNA復(fù)制而起作用；后者有氨甲蝶呤等,，主要通過干擾蛋白質(zhì)合成起作用,。硫唑嘌呤對(duì)淋巴細(xì)胞作用有較強(qiáng)的選擇性抑制作用，因此在器官移植中應(yīng)用較多,。
2,、激素
許多激素都可以通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。糖皮質(zhì)激素具有明顯的抗炎和免疫抑制作用,，對(duì)單核-巨噬細(xì)胞,、中性粒細(xì)胞，T,、B細(xì)胞均有較強(qiáng)的抑制作用,，因此在臨床廣泛應(yīng)用于抗炎及各型超敏反應(yīng)性疾病和治療。在器官移植中,，糖皮質(zhì)激素也是常用的免疫抑制劑,。
3、真菌代謝產(chǎn)物
70年代后期起,，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些真菌的代謝產(chǎn)物具有選持性較好的強(qiáng)免疫抑制作用,，主要有環(huán)孢菌素A和他克莫司,。它們的臨床應(yīng)用極大推動(dòng)了器官移植的發(fā)展。
環(huán)孢菌素A對(duì)T細(xì)胞,，尤其是 TH細(xì)胞有較好的選擇性抑制作用,，而對(duì)其他的免疫細(xì)胞的抑制作用則相對(duì)較弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的療效,；也用于自身免疫抑制劑,。目前已用人工合成方法大量生產(chǎn)，取得很大的社會(huì),、經(jīng)濟(jì)效益,。
他克莫司是80年代發(fā)現(xiàn)的一種大部?jī)?nèi)酯抗生素，由日本藤澤公司研發(fā),。目前已在臨床器官移植中應(yīng)用,，取得了很好的效果。
4,、中藥及其有效成分
一些中藥具有不同程度的免疫抑制作用,。目前我國研究開發(fā)的雷公藤多甙是效果較為肯定的免疫抑制劑。實(shí)驗(yàn)研究證明,，雷公藤多甙能明顯抑制小鼠的細(xì)胞免疫和體液免疫功能,，能延長皮膚、心,、腎等移植物的存活時(shí)間,，在骨髓移植中能降低GVHR的強(qiáng)度；在臨床用于治療腎炎,、紅斑狼瘡,、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等都取得明顯療效，且無明顯毒副作用,，因此是一種有前途的免疫抑制藥,。
其它一些生技術(shù)產(chǎn)品如復(fù)合α干擾素、抗Tac單抗,、抗淋巴細(xì)胞球蛋白,、抗人T細(xì)胞球蛋白、鼠抗人T淋巴細(xì)胞CD3抗原單克隆抗體等,。
二,、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)集中度高
1、品種類別
目前,，我國免疫抑制劑市場(chǎng)規(guī)模約在 40～50億元,，從各主要類別分布情況來看，真菌代謝產(chǎn)物的市場(chǎng)份額最高,，達(dá)40.2％,，其次分別為中藥類（34.6％）,、化學(xué)制劑類（21.9％）,、激素類（0.2％）和其它（3.2％）,。可以看出,，新型的免疫抑制劑和中藥類免疫抑制劑已經(jīng)成為市場(chǎng)的主流,。
2、生產(chǎn)廠家競(jìng)爭(zhēng)力
目前我國免疫抑制劑市場(chǎng)上有百多家生產(chǎn)廠家相互競(jìng)爭(zhēng),，其中外資合資廠家占所有生產(chǎn)廠家總和還多,，其市場(chǎng)份額總和達(dá) 78.59％，而其中前5位的總和就達(dá)到了 61.11％,，反映出市場(chǎng)集中度比較高,。由表1可以看出，外資合資公司的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力強(qiáng)于國產(chǎn)企業(yè),。
3,、主要競(jìng)爭(zhēng)品種
目前我國免疫抑制劑市場(chǎng)上有近30個(gè)品種相互競(jìng)爭(zhēng)。市場(chǎng)份額前10位的品種中,，其市場(chǎng)份額總和達(dá)95.49％,，而其中前5位的總和就達(dá)到了82.23％，反映出較高的市場(chǎng)集中度,。
三,、主要品種競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)
1、環(huán)孢菌素
本品主要作用于T淋巴細(xì)胞,，可用于自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及皮膚炎等癥，近年試用于早期HIV 感染,。從市場(chǎng)上看,，目前我國環(huán)孢菌素制劑的生產(chǎn)廠家不多，如諾華制藥（含進(jìn)口和國產(chǎn)）的新山地明（口服液,、注射液）,、中美華東制藥的賽斯平、華北制藥的田可（軟膠囊,、口服液）,、浙江瑞邦藥業(yè)的強(qiáng)盛膠囊、麗珠集團(tuán)的麗珠環(huán)明軟膠囊等,，其中以新山地明和賽斯平的市場(chǎng)份額較大,，分別達(dá)到68.2％和21％，由此可以看來,，環(huán)孢菌素的市場(chǎng)被合資廠家所控制,。
2,、麥考酚酸酯
新型免疫抑制劑麥考酚酸酯是麥考酚酸的2-乙基酚類衍生物，在體內(nèi)脫酯后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA,，后者通過抑制鳥嘌呤的合成,，選擇性阻斷T和B淋巴細(xì)胞的增殖，對(duì)移植排異和自身免疫性疾病均有顯著療效,。臨床上已應(yīng)用于器官移植和自身免疫性疾病,，且副作用少，顯示了良好的應(yīng)用前景,。目前該品主要由羅氏公司控制銷售,，占98％以上的市場(chǎng)份額。
3,、參麥注射液
該品種主要?jiǎng)┬蜑樽⑸鋭?，是我國較早開發(fā)成功的中藥注射劑之一，臨床應(yīng)用較廣,，其中主要有效成份為人參皂,、麥冬皂甙、麥冬黃酮及微量人參多糖和麥冬多糖,。在癌癥治療中主要用于放,、化療的骨髓造血功能低下。目前我國約有15家生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行參麥注射液的生產(chǎn)和銷售,，從市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局來看,，前4位生產(chǎn)企業(yè)的市場(chǎng)份額總和達(dá)95.19％，可見市場(chǎng)集中度很高,。
4,、康萊特
康萊特是從傳統(tǒng)中藥中提取有效抗癌活性物質(zhì)，運(yùn)用現(xiàn)代國際先進(jìn)尖端制劑工藝制備的可供靜,、動(dòng)脈大劑量輸注的雙相廣譜抗癌新藥,。康萊特注射是目前國內(nèi)外腫瘤臨床較為理想的綜合性治療藥,，已經(jīng)向多個(gè)國家申請(qǐng)了專利,，并首先獲得中國、美國專利證書,。作為單一生產(chǎn)廠家生產(chǎn)（浙江康萊特藥業(yè)有限公司）的品種,，具有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)能力。
5,、他克莫司
本品作用機(jī)制和環(huán)孢菌素相同,，抑制T細(xì)胞活化基因的產(chǎn)生（對(duì)γ-干擾素和白細(xì)胞介素-2等淋巴因子的mRNA轉(zhuǎn)錄有抑制作用），同時(shí)還抑制白細(xì)胞介素-2受體的表達(dá)，但不影響抑制型T細(xì)胞的活化,。與環(huán)孢菌素相比,，本品有如下特點(diǎn)：①該藥的免疫抑制作用無論在體外還是在體內(nèi)試驗(yàn)都是環(huán)孢菌素的數(shù)十倍到數(shù)百倍，在臨床上本品1％的濃度就有效,；②可望減少肝腎移植受體的急,、慢性排斥反應(yīng)；③用本品的患者,，細(xì)菌和病毒感染率也較環(huán)孢菌素治療者低,。該品自在中國上市的短短時(shí)間內(nèi)，市場(chǎng)份額迅速上升,，已經(jīng)成為肝臟及腎臟移植后排斥反應(yīng)的臨床一線藥物。
6,、其它新型免疫抑制劑
除了普樂可復(fù)這些新型免疫抑制劑外,，近年來從國外引進(jìn)的新型免疫抑制劑還有羅氏公司的賽尼哌、日本參天制藥株式會(huì)祖宗的瞇唑立賓等品種,。
四,、研究?jī)A向：真菌代謝類、生物基因類
目前,，國內(nèi)外免疫抑制劑的研究進(jìn)展傾向于真菌代謝產(chǎn)物類免疫抑制劑和生物基因技術(shù)類免疫抑制劑,，主要研究進(jìn)展情況如下。
1,、西羅莫司
西羅莫司1999年10月在美國首次上市,，為口服液劑型。此后采用伊蘭公司的納米晶體技術(shù)制備的1mg片劑也已在美上市,，獲準(zhǔn)與環(huán)孢菌素,、類固醇聯(lián)合用于腎移植病人的抗排異。該品已在阿根廷,、巴西,、加拿大、智利,、哥倫比亞,、庫拉索、馬爾他,、墨西哥,、秘魯、南非,、瑞士,、特立尼達(dá)、委內(nèi)瑞拉等國和我國臺(tái)灣地區(qū)注冊(cè)。澳大利亞,、俄羅斯和一些亞洲國家正待注冊(cè),。據(jù)專家預(yù)測(cè)，該品的美國市場(chǎng)銷售額將達(dá)5～20億美元,，可望成為極具威力的重磅炸彈型產(chǎn)品,。
2、達(dá)克力莫和巴斯力莫
白介素-2（IL-2）與抗原激活的T細(xì)胞上受體結(jié)合,，可刺激調(diào)節(jié)同種異體器官排異反應(yīng)T細(xì)胞克隆的增殖,，該受體至少由3個(gè)亞單位組成（α，β和γ）,，其中,，只有α亞單位對(duì)IL-2有特異性。這就為特異的免疫抑制治療提供了潛在的治療方法,，目前已開發(fā)出一系列對(duì)抗IL-2受體α亞單位的單克隆抗體?，F(xiàn)在可獲得兩個(gè)該種抗體，這兩個(gè)抗體均已成功地用于防止腎移植后的急性排異反應(yīng),。
3,、雷帕霉素
雷帕霉素為土壤放線菌中分離出來的一種抗真菌抗生素，具有很強(qiáng)的免疫抑制作用,。其結(jié)構(gòu)與普樂可復(fù)相似,，屬于環(huán)內(nèi)酯類，但作用途徑不一樣,，雷帕霉素主要作用于細(xì)胞周期G1相似,。抑制細(xì)胞因子和生長因子的 DNA在免疫和非免疫細(xì)胞內(nèi)的合成，與CsA 合用有協(xié)同作用,，不良反應(yīng)與普樂可復(fù)相似,，現(xiàn)正被應(yīng)用于人體器官移植的實(shí)驗(yàn)研究中。
4,、康樂霉素C
該品是由我國發(fā)現(xiàn)的一種全新的免疫抑制劑,，是微生物產(chǎn)生的發(fā)酵產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)新型。該品對(duì)皮膚和心臟移植的抗排斥作用及其對(duì)細(xì)胞免疫抑制作用與環(huán)孢菌素A相當(dāng),，并且對(duì)體液免疫抑制作用明顯優(yōu)于環(huán)孢菌素A,。目前該品生產(chǎn)方法和生產(chǎn)菌種已獲得專利證書。
5,、布列奎鈉（BQR）
BQR是一種高效的免疫抑制劑,，其作用機(jī)制與CsA、FK506不同,，作用于細(xì)胞生物代謝,，對(duì)異種移植排斥反應(yīng)和加速性排斥反應(yīng)有很好的抑制效果,，故日益受到移植界的重視。
6,、來氟米特和MNA
來氟米特（LEF）又稱雷抑素,，是異惡唑的衍生物。MNA是LEF的類似物,。早在1905年LEF就作為消炎和免疫調(diào)節(jié)藥被認(rèn)識(shí),。目前LEF的免疫抑制效果已在動(dòng)物移植的模型中被廣泛認(rèn)識(shí)。由于LEF在體內(nèi)有很長的半衰期（可達(dá)10～16天）,，故其應(yīng)用一直受到限制,。而MNA的結(jié)構(gòu)與LEF的活性代謝物 A771726結(jié)構(gòu)相似，但具有更有利的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（半衰期短）,，故其應(yīng)用前景被看好,。
7、CTLA41g
該品為百時(shí)美施貴寶公司研究的一種可介導(dǎo)CTLA41g基因表達(dá)的重組腺病毒相關(guān)病毒注射液,。臨床前研究表明,，用含rAAV/ CTLA41g病毒的灌注液灌注供體小鼠的肝腔和心臟，之后移植到異體小鼠體內(nèi),，同時(shí)應(yīng)用低劑量的免疫抑制劑，可使被移植的器官長期存活（1年以上）,。該品主要用于治療異體器官移植中的排斥反應(yīng),，目前處于臨床研究階段。
