一,、四大免疫抑制劑
目前發(fā)現(xiàn)的具有免疫抑制作用的藥物主要有以下幾類(lèi):
1,、化學(xué)制劑
用于免疫抑制治療的化學(xué)制劑大部分來(lái)源于抗腫瘤藥物,主要有烷化劑和抗代謝藥兩大類(lèi),。
常用的烷化劑包括氮芥,、苯丁酸氮芥,、環(huán)磷酰胺等,。它們的作用主要是破壞DNA的結(jié)構(gòu),從而阻斷其復(fù)制,,導(dǎo)致細(xì)胞死亡,,因此處于增殖中的細(xì)胞對(duì)烷化劑比較敏感。在燒化劑中,環(huán)磷酰胺的毒性較小,,應(yīng)用最廣,。T細(xì)胞的不同亞類(lèi)對(duì)環(huán)磷酰胺的敏感性不同,TS 細(xì)胞較敏感,,TH細(xì)胞稍差,。目前環(huán)磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治療。
用于免疫抑制的抗代謝藥物主要有嘌呤和嘧啶的類(lèi)似物,,以及葉酸拮抗劑兩大類(lèi),。前者如硫唑嘌呤,主要通過(guò)干擾DNA復(fù)制而起作用,;后者有氨甲蝶呤等,,主要通過(guò)干擾蛋白質(zhì)合成起作用。硫唑嘌呤對(duì)淋巴細(xì)胞作用有較強(qiáng)的選擇性抑制作用,,因此在器官移植中應(yīng)用較多,。
2、激素
許多激素都可以通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié),。糖皮質(zhì)激素具有明顯的抗炎和免疫抑制作用,,對(duì)單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞,,T,、B細(xì)胞均有較強(qiáng)的抑制作用,因此在臨床廣泛應(yīng)用于抗炎及各型超敏反應(yīng)性疾病和治療,。在器官移植中,,糖皮質(zhì)激素也是常用的免疫抑制劑。
3,、真菌代謝產(chǎn)物
70年代后期起,,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些真菌的代謝產(chǎn)物具有選持性較好的強(qiáng)免疫抑制作用,主要有環(huán)孢菌素A和他克莫司,。它們的臨床應(yīng)用極大推動(dòng)了器官移植的發(fā)展,。
環(huán)孢菌素A對(duì)T細(xì)胞,尤其是 TH細(xì)胞有較好的選擇性抑制作用,,而對(duì)其他的免疫細(xì)胞的抑制作用則相對(duì)較弱,,因此在抗器官移植排斥中取得了很好的療效;也用于自身免疫抑制劑,。目前已用人工合成方法大量生產(chǎn),,取得很大的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)效益,。
他克莫司是80年代發(fā)現(xiàn)的一種大部?jī)?nèi)酯抗生素,,由日本藤澤公司研發(fā),。目前已在臨床器官移植中應(yīng)用,取得了很好的效果,。
4,、中藥及其有效成分
一些中藥具有不同程度的免疫抑制作用。目前我國(guó)研究開(kāi)發(fā)的雷公藤多甙是效果較為肯定的免疫抑制劑,。實(shí)驗(yàn)研究證明,,雷公藤多甙能明顯抑制小鼠的細(xì)胞免疫和體液免疫功能,能延長(zhǎng)皮膚,、心,、腎等移植物的存活時(shí)間,在骨髓移植中能降低GVHR的強(qiáng)度,;在臨床用于治療腎炎,、紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等都取得明顯療效,,且無(wú)明顯毒副作用,,因此是一種有前途的免疫抑制藥。
其它一些生技術(shù)產(chǎn)品如復(fù)合α干擾素,、抗Tac單抗,、抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗人T細(xì)胞球蛋白,、鼠抗人T淋巴細(xì)胞CD3抗原單克隆抗體等,。
二、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)集中度高
1,、品種類(lèi)別
目前,,我國(guó)免疫抑制劑市場(chǎng)規(guī)模約在 40~50億元,從各主要類(lèi)別分布情況來(lái)看,,真菌代謝產(chǎn)物的市場(chǎng)份額最高,,達(dá)40.2%,其次分別為中藥類(lèi)(34.6%),、化學(xué)制劑類(lèi)(21.9%),、激素類(lèi)(0.2%)和其它(3.2%)??梢钥闯?,新型的免疫抑制劑和中藥類(lèi)免疫抑制劑已經(jīng)成為市場(chǎng)的主流。
2,、生產(chǎn)廠家競(jìng)爭(zhēng)力
目前我國(guó)免疫抑制劑市場(chǎng)上有百多家生產(chǎn)廠家相互競(jìng)爭(zhēng),,其中外資合資廠家占所有生產(chǎn)廠家總和還多,其市場(chǎng)份額總和達(dá) 78.59%,,而其中前5位的總和就達(dá)到了 61.11%,,反映出市場(chǎng)集中度比較高,。由表1可以看出,,外資合資公司的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力強(qiáng)于國(guó)產(chǎn)企業(yè),。
3、主要競(jìng)爭(zhēng)品種
目前我國(guó)免疫抑制劑市場(chǎng)上有近30個(gè)品種相互競(jìng)爭(zhēng),。市場(chǎng)份額前10位的品種中,,其市場(chǎng)份額總和達(dá)95.49%,而其中前5位的總和就達(dá)到了82.23%,,反映出較高的市場(chǎng)集中度,。
三、主要品種競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)
1,、環(huán)孢菌素
本品主要作用于T淋巴細(xì)胞,,可用于自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及皮膚炎等癥,,近年試用于早期HIV 感染,。從市場(chǎng)上看,目前我國(guó)環(huán)孢菌素制劑的生產(chǎn)廠家不多,,如諾華制藥(含進(jìn)口和國(guó)產(chǎn))的新山地明(口服液,、注射液)、中美華東制藥的賽斯平,、華北制藥的田可(軟膠囊,、口服液)、浙江瑞邦藥業(yè)的強(qiáng)盛膠囊,、麗珠集團(tuán)的麗珠環(huán)明軟膠囊等,,其中以新山地明和賽斯平的市場(chǎng)份額較大,分別達(dá)到68.2%和21%,,由此可以看來(lái),,環(huán)孢菌素的市場(chǎng)被合資廠家所控制。
2,、麥考酚酸酯
新型免疫抑制劑麥考酚酸酯是麥考酚酸的2-乙基酚類(lèi)衍生物,,在體內(nèi)脫酯后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA,后者通過(guò)抑制鳥(niǎo)嘌呤的合成,,選擇性阻斷T和B淋巴細(xì)胞的增殖,,對(duì)移植排異和自身免疫性疾病均有顯著療效。臨床上已應(yīng)用于器官移植和自身免疫性疾病,,且副作用少,,顯示了良好的應(yīng)用前景。目前該品主要由羅氏公司控制銷(xiāo)售,,占98%以上的市場(chǎng)份額,。
3,、參麥注射液
該品種主要?jiǎng)┬蜑樽⑸鋭俏覈?guó)較早開(kāi)發(fā)成功的中藥注射劑之一,,臨床應(yīng)用較廣,,其中主要有效成份為人參皂、麥冬皂甙,、麥冬黃酮及微量人參多糖和麥冬多糖,。在癌癥治療中主要用于放、化療的骨髓造血功能低下,。目前我國(guó)約有15家生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行參麥注射液的生產(chǎn)和銷(xiāo)售,,從市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局來(lái)看,前4位生產(chǎn)企業(yè)的市場(chǎng)份額總和達(dá)95.19%,,可見(jiàn)市場(chǎng)集中度很高,。
4、康萊特
康萊特是從傳統(tǒng)中藥中提取有效抗癌活性物質(zhì),,運(yùn)用現(xiàn)代國(guó)際先進(jìn)尖端制劑工藝制備的可供靜,、動(dòng)脈大劑量輸注的雙相廣譜抗癌新藥??等R特注射是目前國(guó)內(nèi)外腫瘤臨床較為理想的綜合性治療藥,,已經(jīng)向多個(gè)國(guó)家申請(qǐng)了專(zhuān)利,并首先獲得中國(guó),、美國(guó)專(zhuān)利證書(shū),。作為單一生產(chǎn)廠家生產(chǎn)(浙江康萊特藥業(yè)有限公司)的品種,具有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)能力,。
5,、他克莫司
本品作用機(jī)制和環(huán)孢菌素相同,抑制T細(xì)胞活化基因的產(chǎn)生(對(duì)γ-干擾素和白細(xì)胞介素-2等淋巴因子的mRNA轉(zhuǎn)錄有抑制作用),,同時(shí)還抑制白細(xì)胞介素-2受體的表達(dá),,但不影響抑制型T細(xì)胞的活化。與環(huán)孢菌素相比,,本品有如下特點(diǎn):①該藥的免疫抑制作用無(wú)論在體外還是在體內(nèi)試驗(yàn)都是環(huán)孢菌素的數(shù)十倍到數(shù)百倍,,在臨床上本品1%的濃度就有效;②可望減少肝腎移植受體的急,、慢性排斥反應(yīng),;③用本品的患者,細(xì)菌和病毒感染率也較環(huán)孢菌素治療者低,。該品自在中國(guó)上市的短短時(shí)間內(nèi),,市場(chǎng)份額迅速上升,已經(jīng)成為肝臟及腎臟移植后排斥反應(yīng)的臨床一線藥物,。
6,、其它新型免疫抑制劑
除了普樂(lè)可復(fù)這些新型免疫抑制劑外,,近年來(lái)從國(guó)外引進(jìn)的新型免疫抑制劑還有羅氏公司的賽尼哌、日本參天制藥株式會(huì)祖宗的瞇唑立賓等品種,。
四,、研究?jī)A向:真菌代謝類(lèi)、生物基因類(lèi)
目前,,國(guó)內(nèi)外免疫抑制劑的研究進(jìn)展傾向于真菌代謝產(chǎn)物類(lèi)免疫抑制劑和生物基因技術(shù)類(lèi)免疫抑制劑,,主要研究進(jìn)展情況如下,。
1,、西羅莫司
西羅莫司1999年10月在美國(guó)首次上市,為口服液劑型,。此后采用伊蘭公司的納米晶體技術(shù)制備的1mg片劑也已在美上市,,獲準(zhǔn)與環(huán)孢菌素、類(lèi)固醇聯(lián)合用于腎移植病人的抗排異,。該品已在阿根廷,、巴西、加拿大,、智利,、哥倫比亞、庫(kù)拉索,、馬爾他,、墨西哥、秘魯,、南非,、瑞士、特立尼達(dá),、委內(nèi)瑞拉等國(guó)和我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)注冊(cè),。澳大利亞、俄羅斯和一些亞洲國(guó)家正待注冊(cè),。據(jù)專(zhuān)家預(yù)測(cè),,該品的美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售額將達(dá)5~20億美元,可望成為極具威力的重磅炸彈型產(chǎn)品,。
2,、達(dá)克力莫和巴斯力莫
白介素-2(IL-2)與抗原激活的T細(xì)胞上受體結(jié)合,可刺激調(diào)節(jié)同種異體器官排異反應(yīng)T細(xì)胞克隆的增殖,,該受體至少由3個(gè)亞單位組成(α,,β和γ),其中,,只有α亞單位對(duì)IL-2有特異性,。這就為特異的免疫抑制治療提供了潛在的治療方法,,目前已開(kāi)發(fā)出一系列對(duì)抗IL-2受體α亞單位的單克隆抗體。現(xiàn)在可獲得兩個(gè)該種抗體,,這兩個(gè)抗體均已成功地用于防止腎移植后的急性排異反應(yīng),。
3、雷帕霉素
雷帕霉素為土壤放線菌中分離出來(lái)的一種抗真菌抗生素,,具有很強(qiáng)的免疫抑制作用,。其結(jié)構(gòu)與普樂(lè)可復(fù)相似,屬于環(huán)內(nèi)酯類(lèi),,但作用途徑不一樣,,雷帕霉素主要作用于細(xì)胞周期G1相似。抑制細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的 DNA在免疫和非免疫細(xì)胞內(nèi)的合成,,與CsA 合用有協(xié)同作用,,不良反應(yīng)與普樂(lè)可復(fù)相似,現(xiàn)正被應(yīng)用于人體器官移植的實(shí)驗(yàn)研究中,。
4,、康樂(lè)霉素C
該品是由我國(guó)發(fā)現(xiàn)的一種全新的免疫抑制劑,是微生物產(chǎn)生的發(fā)酵產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)新型,。該品對(duì)皮膚和心臟移植的抗排斥作用及其對(duì)細(xì)胞免疫抑制作用與環(huán)孢菌素A相當(dāng),,并且對(duì)體液免疫抑制作用明顯優(yōu)于環(huán)孢菌素A。目前該品生產(chǎn)方法和生產(chǎn)菌種已獲得專(zhuān)利證書(shū),。
5,、布列奎鈉(BQR)
BQR是一種高效的免疫抑制劑,其作用機(jī)制與CsA,、FK506不同,,作用于細(xì)胞生物代謝,對(duì)異種移植排斥反應(yīng)和加速性排斥反應(yīng)有很好的抑制效果,,故日益受到移植界的重視,。
6、來(lái)氟米特和MNA
來(lái)氟米特(LEF)又稱(chēng)雷抑素,,是異惡唑的衍生物,。MNA是LEF的類(lèi)似物。早在1905年LEF就作為消炎和免疫調(diào)節(jié)藥被認(rèn)識(shí),。目前LEF的免疫抑制效果已在動(dòng)物移植的模型中被廣泛認(rèn)識(shí),。由于LEF在體內(nèi)有很長(zhǎng)的半衰期(可達(dá)10~16天),故其應(yīng)用一直受到限制,。而MNA的結(jié)構(gòu)與LEF的活性代謝物 A771726結(jié)構(gòu)相似,,但具有更有利的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(半衰期短),故其應(yīng)用前景被看好。
7,、CTLA41g
該品為百時(shí)美施貴寶公司研究的一種可介導(dǎo)CTLA41g基因表達(dá)的重組腺病毒相關(guān)病毒注射液,。臨床前研究表明,用含rAAV/ CTLA41g病毒的灌注液灌注供體小鼠的肝腔和心臟,,之后移植到異體小鼠體內(nèi),,同時(shí)應(yīng)用低劑量的免疫抑制劑,可使被移植的器官長(zhǎng)期存活(1年以上),。該品主要用于治療異體器官移植中的排斥反應(yīng),,目前處于臨床研究階段。