近年來(lái)，各類(lèi)抗生素與抗菌藥耐藥菌發(fā)展迅速,。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）,、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）、AmpC酶與金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBL）產(chǎn)生菌,、多種耐藥性結(jié)核桿菌（MDRMT）等的出現(xiàn),，給臨床治療造成嚴(yán)重困難，因而國(guó)內(nèi)外都更加關(guān)注抗耐藥菌藥物的研發(fā),。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所張致平教授介紹了為控制耐藥菌感染,、探索抗耐藥菌藥物采用的三種基本策略。
積極研發(fā)創(chuàng)新抗菌藥物
張致平說(shuō),，研究具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu),、新作用機(jī)制、新作用靶位的新抗菌藥是克服病原菌耐藥性的有效途徑,。近年已有三種主要抗革蘭氏陽(yáng)性（G+）耐藥菌的新藥和兩種具有新作用機(jī)制的強(qiáng)力抗真菌抗生素上市,，還有一些頗具前景的化合物正在研究之中。
新鏈陽(yáng)霉素(奎奴普汀/達(dá)福普汀30∶70)由鏈陽(yáng)霉素經(jīng)修飾制得,。與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合,，抑制蛋白合成。對(duì)G+菌有很強(qiáng)的抗菌作用,，包括MR鄄SA,、PRSP、VRE,。
利奈唑酮為全新的合成的惡唑烷酮類(lèi)化合物,。與細(xì)菌核糖體結(jié)合，妨礙翻譯過(guò)程中70S′起始復(fù)合物的形成,，抑制蛋白質(zhì)的合成,。對(duì)葡萄球菌、肺炎鏈球菌,、釀膿鏈球菌,、糞腸球菌、屎腸球菌等G＋菌有強(qiáng)大的抗菌活性,，對(duì)MRSA,、PRSP、VRE仍然保持高度活性,。
達(dá)托霉素為酸性脂肽類(lèi)抗生素,，通過(guò)改變細(xì)菌細(xì)胞膜電位，阻斷細(xì)胞膜輸送氨基酸,，干擾肽聚糖合成,。對(duì)各種G+球菌,，包括MRSA、VRE等有強(qiáng)大殺菌作用,。
卡泊芬凈由PnenumocandinB0半合成制得的半合成脂肽類(lèi)抗生素,，抑制β-1,3-葡聚糖合成酶活性比原抗生素強(qiáng)70~100倍。對(duì)曲霉菌屬和念珠菌屬有強(qiáng)大的抗真菌作用,，對(duì)若干絲狀真菌也有作用,。適應(yīng)證為侵襲性曲霉菌病與念珠菌病。
米卡芬凈由PneumocandinA0修飾制得,。對(duì)念珠菌屬,、曲菌屬具有廣泛抗真菌作用，對(duì)耐氟康唑與依曲康唑的念珠菌亦有作用,。對(duì)念珠菌的作用是殺菌,，對(duì)曲霉菌屬則是抑制發(fā)芽與菌絲延長(zhǎng)。
現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)修飾
在作用機(jī)制和耐藥機(jī)理與構(gòu)效關(guān)系研究成就的指導(dǎo)下,，修飾現(xiàn)有抗生素與合成抗菌藥的結(jié)構(gòu),，是尋找抗耐藥性細(xì)菌藥物的另一重要途徑。
張致平介紹,，近年經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾開(kāi)發(fā)成功的新藥有抗生素3種（泰利霉素,、比阿培南、益他培南）,，合成抗菌藥4種（巴洛沙星,、帕珠沙星、魯利沙星,、吉米沙星）,，抗真菌藥兩種（伏立康唑、磷氟康唑）,。
β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素克服β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥菌的策略有三,，一是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與抗生素合用，保護(hù)抗生素免遭分解,；二是修飾抗生素結(jié)構(gòu)，降低酶底物結(jié)構(gòu)適應(yīng)性,；三是修飾抗生素結(jié)構(gòu),，增強(qiáng)青霉素結(jié)合蛋白的親和力。如比阿培南和益他培南就是通過(guò)改變青霉素主核,，降低底物結(jié)構(gòu)適應(yīng)性而研發(fā)的新抗生素,。
氨基糖苷類(lèi)抗生素氨基糖苷類(lèi)抗生素的耐藥機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶,、核苷轉(zhuǎn)移酶等修飾酶,，使特定的羥基或氨基發(fā)生磷酸化,、乙酰化或腺苷化而失效,。因此,，選擇地消去氨基糖苷分子中的某些羥基、烷化氨基,、以羥基氨基酸?；囟ǖ陌被捎行У乜朔退幮?。如地貝卡星,、奈替米星、阿米卡星,、阿貝卡星等,。
大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥機(jī)制為：作用靶位變異，降低大環(huán)內(nèi)酯對(duì)核糖體的親和性,；細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性降低,；主動(dòng)外排進(jìn)入菌體內(nèi)的藥物；產(chǎn)生分解大內(nèi)酯環(huán)或修飾特定基團(tuán)的滅活酶等,。在克服耐藥性探索中發(fā)現(xiàn)酮內(nèi)酯,、酰內(nèi)酯、去氫內(nèi)酯,、大環(huán)內(nèi)酯-4′-氨碳酸酯四個(gè)系列有前景的結(jié)構(gòu),。如2001年上市的具有酮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的泰利霉素對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌尤其對(duì)肺炎球菌有很強(qiáng)的作用，用于呼吸系統(tǒng)感染,。
喹諾酮類(lèi)抗菌藥近年來(lái)上市的喹諾酮類(lèi)藥物有莫替沙星,、佳替沙星、吉米沙星,，正在開(kāi)發(fā)中的有西他沙星,、DC-756、DQ-113,、DW-286,、HSR-903、T-3811等,。如吉米沙星可均衡地作用于兩個(gè)靶位(細(xì)菌DNA促旋酶與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IV),，抗菌性能優(yōu)于現(xiàn)有應(yīng)用品種。巴洛沙星抗葡萄球菌,、肺炎鏈球菌,、腸球菌等G+菌的活性比氧氟沙星、環(huán)丙沙星強(qiáng),，與妥舒沙星相似,，對(duì)支原體,、衣原體的活性也比氧氟沙星、環(huán)丙沙星強(qiáng),。
唑類(lèi)抗真菌藥近年上市可用于深部真菌感染的唑類(lèi)抗真菌新藥有伏立康唑,、磷氟康唑。伏立康唑?qū)δ头颠虻哪钪榫鷮儆辛己米饔?，抗曲霉菌屬作用比依曲康唑?qiáng),，適用于侵襲性曲霉菌病及嚴(yán)重真菌感染。磷氟康唑是氟康唑的前藥,，溶解性好,，可減少輸液量，減輕循環(huán)系統(tǒng)負(fù)擔(dān),，適用于念珠菌屬,、隱球菌屬真菌引起的真菌血癥、呼吸,、消化道,、尿路真菌病、腹膜炎,、腦膜炎等,。
研發(fā)抗菌藥物輔助劑
張致平指出，除對(duì)抗菌藥物自身的研究不斷深入外,，現(xiàn)在很多研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)將重心轉(zhuǎn)移到那些對(duì)抗菌藥物發(fā)揮抗感染作用有協(xié)同,、調(diào)節(jié)作用的輔助劑研究上。比較被人們關(guān)注的抗菌藥物輔助劑主要有下列幾種,。
抗菌增強(qiáng)劑β-內(nèi)酰胺增強(qiáng)劑MC-270252,、MC-200616與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素并用可使抗MRSA的最小抑菌濃度大幅度下降?？拐婢鰪?qiáng)劑DU-6859a本身無(wú)抗真菌活性,，但與兩性霉素B、唑類(lèi)抗真菌藥合用對(duì)白色念珠菌有明顯的增效作用,。
抗生素滅活酶抑制劑臨床分離的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥菌絕大多數(shù)是β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌,，并用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑當(dāng)可克服此種耐藥性。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有C型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,，金屬β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,，抑制A、B,、C、D型酶的廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,。
增強(qiáng)藥物膜滲透性在抗生素作用下,，細(xì)菌外膜發(fā)生變異,，藥物不能滲入，是細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性的普遍機(jī)制之一,。設(shè)法啟動(dòng)新的通透孔道,，提高藥物滲透性，或并用滲透性促進(jìn)劑均可改善此種耐藥性,。若干帶有兒茶酚或羥吡酮部分結(jié)構(gòu)的頭孢菌素,，如LB-10517與MT-0703-S等可經(jīng)由鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體系介導(dǎo)透過(guò)菌膜，對(duì)起因于Porin蛋白變異的亞胺培南耐藥性綠膿桿菌有抗菌活性,，對(duì)耐氧氟沙星的綠膿桿菌亦有作用,。
外排泵抑制劑細(xì)菌細(xì)胞膜上存在一類(lèi)蛋白，在能量支持下,，可將藥物選擇或非選擇性地泵出胞外,，使菌體內(nèi)的藥物濃度降低而導(dǎo)致耐藥。這是細(xì)菌獲得耐藥性的又一普遍機(jī)制,。抑制此類(lèi)蛋白(外排泵)可改善耐藥性,。近年發(fā)現(xiàn)多種外排泵抑制劑，如Tet泵抑制劑13-CPTC與多西環(huán)素合用可抗耐四環(huán)素的大腸埃希菌等細(xì)菌,。NorA泵抑制劑INF-271可抑制NorA泵,，增強(qiáng)環(huán)丙沙星對(duì)NorA表達(dá)細(xì)菌與多重耐藥性金黃色葡萄球菌的活性。
張致平在總結(jié)時(shí)表示,，隨著科學(xué)的進(jìn)步,，病原微生物基因組全序列的了解，抗微生物新靶位的陸續(xù)發(fā)現(xiàn),，新篩選模型的創(chuàng)建,，微生物耐藥性分子機(jī)制的進(jìn)一步闡明，組合化學(xué),、組合生物合成,，高通量篩選程序的應(yīng)用，我們必將戰(zhàn)勝耐藥菌的挑戰(zhàn),，在與細(xì)菌的長(zhǎng)期斗爭(zhēng)中獲得勝利,。
經(jīng)濟(jì)貿(mào)易的全球化：細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)任重道遠(yuǎn)
隨著經(jīng)濟(jì)貿(mào)易的全球化，細(xì)菌耐藥菌株也在國(guó)際間開(kāi)始傳播,，從而導(dǎo)致了細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥現(xiàn)象的全球化,。中國(guó)藥品生物制品檢定所所長(zhǎng)金少鴻在會(huì)上介紹了我國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)的情況，并強(qiáng)調(diào),，加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè),，尤其是全球性的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)意義重大。
監(jiān)測(cè)的目的和意義
細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)工作是“系統(tǒng)收集、整體分析和全面評(píng)價(jià)并向社會(huì)公眾發(fā)布,、解釋監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的社會(huì)公益性事業(yè)”,。金少鴻說(shuō)，耐藥性監(jiān)測(cè)的主要目的有六點(diǎn)：一是確定地區(qū)和部門(mén)的細(xì)菌耐藥性現(xiàn)狀,，指導(dǎo)臨床抗感染的經(jīng)驗(yàn)治療和制定或修正醫(yī)院內(nèi)感染控制政策,；二是監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥性變化，確定某種抗生素的使用范圍和時(shí)間,；三是預(yù)測(cè)細(xì)菌耐藥性變化趨勢(shì),，提供有關(guān)耐藥性機(jī)理的某些信息；四是掌握耐藥菌株在特定人群的分布,、發(fā)展和傳播給其他人群的信息,，為遏制細(xì)菌耐藥性蔓延提供參考依據(jù)；五是確定遏制細(xì)菌耐藥性傳播措施的可靠性和有效性,；六是幫助研究機(jī)構(gòu)和制藥公司有目的地開(kāi)發(fā)新的抗生素,。
細(xì)菌耐藥性的傳播與分布是復(fù)雜的，受多種因素的影響和制約,。由于耐藥性發(fā)展的多因素性,，耐藥的基因物質(zhì)和耐藥表型會(huì)隨國(guó)家、地區(qū),、城市和社區(qū)的不同而不同,。病原菌的分離、鑒定和耐藥譜型的確定需要時(shí)間,，臨床醫(yī)生在確定抗感染治療方案時(shí),，并非總能及時(shí)得到可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。況且,，有時(shí)病原菌的分離,、鑒定和耐藥譜型的確定也很難保證成功，這將直接影響治療結(jié)果,。因此,，細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)在很多方面將滿(mǎn)足臨床醫(yī)生對(duì)細(xì)菌耐藥性信息的需求。
金少鴻認(rèn)為,，耐藥性的復(fù)雜性和難預(yù)知性的現(xiàn)狀與持續(xù)不斷地開(kāi)展監(jiān)測(cè)活動(dòng)并不矛盾,；不能簡(jiǎn)單地將一個(gè)地區(qū)的細(xì)菌耐藥性情況推斷到另一地區(qū)，因此各個(gè)地區(qū)的監(jiān)測(cè)工作不容忽視,。他還指出,，雖然有時(shí)某些細(xì)菌的耐藥性已經(jīng)較穩(wěn)定，但發(fā)生變化的現(xiàn)象也時(shí)有發(fā)生,，這也體現(xiàn)了監(jiān)測(cè)工作的長(zhǎng)期性和不可間斷性,。
發(fā)揮已有監(jiān)測(cè)網(wǎng)作用
由于細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)是一項(xiàng)社會(huì)公益性事業(yè),，目前國(guó)家尚無(wú)專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)支撐和統(tǒng)一管理。因此,，我國(guó)至今尚未建成一個(gè)以國(guó)家行政管理機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)的,、統(tǒng)一的、權(quán)威的,、信息資源共享的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，僅有部分醫(yī)藥衛(wèi)生研究單位組織的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng),。正是這些監(jiān)測(cè)網(wǎng)的建立,，為我國(guó)細(xì)菌耐藥性研究提供了必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。
金少鴻介紹,，國(guó)內(nèi)主要的和有影響的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)有：
地區(qū)性細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)：上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所組織的上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng),，已開(kāi)展細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)工作多年，共有11家醫(yī)院參加,，積累了大量本地區(qū)耐藥性資料,。
跨地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)：以北京大學(xué)臨床藥理研究所為牽頭單位的中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院組織的醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)。這兩個(gè)跨地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)網(wǎng)絡(luò),，分別涵蓋了全國(guó)9個(gè)城市13家大型醫(yī)院和10個(gè)城市32家醫(yī)院,，且監(jiān)測(cè)范圍正在逐年擴(kuò)大。
國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)：以中國(guó)藥品生物制品檢定所牽頭的國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng),。國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心成立于1985年,，1997年開(kāi)始建立國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)，并參與世界衛(wèi)生組織的監(jiān)測(cè)網(wǎng)工作,，至今已在全國(guó)12個(gè)省,、市、自治區(qū)建立了地方監(jiān)測(cè)網(wǎng),，82家醫(yī)院參加中心組織的監(jiān)測(cè)工作,。
由于我國(guó)城市與農(nóng)村的醫(yī)療條件有較大的區(qū)別，因此使用抗生素的種類(lèi)和頻率有所不同,，有可能導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性方面有一定的差異,，為了解縣級(jí)醫(yī)院的細(xì)菌耐藥性現(xiàn)狀，2001年在湖北省建立了有14家縣級(jí)醫(yī)院參加的縣級(jí)醫(yī)院細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng),。盡管收集到的菌株數(shù)尚不多,，但通過(guò)對(duì)比分析可初步發(fā)現(xiàn)，同一類(lèi)菌株在不同地區(qū)確實(shí)有所不同,。
正視問(wèn)題加強(qiáng)合作
金少鴻表示,，細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)與研究雖然取得了一定的成績(jī)，但還有許多工作需要開(kāi)展,，如抗生素使用量與菌株耐藥性變化之間的量化研究,；抗生素處方中種類(lèi)和使用量與分離菌株耐藥性的關(guān)系,；監(jiān)測(cè)系統(tǒng)內(nèi)網(wǎng)絡(luò)連接及不同監(jiān)測(cè)系統(tǒng)間網(wǎng)絡(luò)連接與資源共享；食源性病原菌耐藥性監(jiān)測(cè)等,。
目前國(guó)內(nèi)雖然已經(jīng)建立了多個(gè)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng),，但不同監(jiān)測(cè)網(wǎng)之間尚缺乏足夠的協(xié)作。金少鴻認(rèn)為,，加強(qiáng)各監(jiān)測(cè)網(wǎng)之間的合作,，將不同監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合和共享無(wú)疑會(huì)大大促進(jìn)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)工作的發(fā)展。不同監(jiān)測(cè)系統(tǒng),、不同的試驗(yàn)方法之間數(shù)據(jù)的對(duì)比將對(duì)監(jiān)測(cè)工作的改進(jìn)起到極大的推動(dòng)作用,。因此，細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)共享,，建立真正全國(guó)性的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)協(xié)作組織,，對(duì)于促進(jìn)這一項(xiàng)社會(huì)公益事業(yè)具有重要意義。
金少鴻強(qiáng)調(diào),，雖然國(guó)內(nèi)有關(guān)醫(yī)藥衛(wèi)生單位在細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)方面做了大量工作,，但仍需加大細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測(cè)力度、加強(qiáng)各監(jiān)測(cè)網(wǎng)間的相互協(xié)作精神,。國(guó)家有組織的協(xié)調(diào)工作,，是監(jiān)測(cè)管理措施成功與否的關(guān)鍵。只有在政府的指導(dǎo)下,，加強(qiáng)各級(jí)醫(yī)院,、研究機(jī)構(gòu)和制藥公司等的全方位合作，才會(huì)真正給人類(lèi)的健康事業(yè)帶來(lái)不可估量的社會(huì)效益,。(http;//www.bioon.com)
