近年來,，各類抗生素與抗菌藥耐藥菌發(fā)展迅速。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）,、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）,、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）,、AmpC酶與金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBL）產(chǎn)生菌,、多種耐藥性結(jié)核桿菌（MDRMT）等的出現(xiàn)，給臨床治療造成嚴(yán)重困難,，因而國內(nèi)外都更加關(guān)注抗耐藥菌藥物的研發(fā),。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所張致平教授介紹了為控制耐藥菌感染、探索抗耐藥菌藥物采用的三種基本策略,。
積極研發(fā)創(chuàng)新抗菌藥物
張致平說,，研究具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)、新作用機(jī)制,、新作用靶位的新抗菌藥是克服病原菌耐藥性的有效途徑,。近年已有三種主要抗革蘭氏陽性（G+）耐藥菌的新藥和兩種具有新作用機(jī)制的強(qiáng)力抗真菌抗生素上市，還有一些頗具前景的化合物正在研究之中,。
新鏈陽霉素(奎奴普汀/達(dá)福普汀30∶70)由鏈陽霉素經(jīng)修飾制得,。與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白合成,。對(duì)G+菌有很強(qiáng)的抗菌作用,，包括MR鄄SA、PRSP,、VRE,。
利奈唑酮為全新的合成的惡唑烷酮類化合物。與細(xì)菌核糖體結(jié)合,，妨礙翻譯過程中70S′起始復(fù)合物的形成,，抑制蛋白質(zhì)的合成。對(duì)葡萄球菌,、肺炎鏈球菌,、釀膿鏈球菌、糞腸球菌,、屎腸球菌等G＋菌有強(qiáng)大的抗菌活性,，對(duì)MRSA、PRSP、VRE仍然保持高度活性,。
達(dá)托霉素為酸性脂肽類抗生素,，通過改變細(xì)菌細(xì)胞膜電位，阻斷細(xì)胞膜輸送氨基酸,，干擾肽聚糖合成,。對(duì)各種G+球菌，包括MRSA,、VRE等有強(qiáng)大殺菌作用,。
卡泊芬凈由PnenumocandinB0半合成制得的半合成脂肽類抗生素，抑制β-1,3-葡聚糖合成酶活性比原抗生素強(qiáng)70~100倍,。對(duì)曲霉菌屬和念珠菌屬有強(qiáng)大的抗真菌作用,，對(duì)若干絲狀真菌也有作用。適應(yīng)證為侵襲性曲霉菌病與念珠菌病,。
米卡芬凈由PneumocandinA0修飾制得,。對(duì)念珠菌屬、曲菌屬具有廣泛抗真菌作用,，對(duì)耐氟康唑與依曲康唑的念珠菌亦有作用,。對(duì)念珠菌的作用是殺菌，對(duì)曲霉菌屬則是抑制發(fā)芽與菌絲延長(zhǎng),。
現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)修飾
在作用機(jī)制和耐藥機(jī)理與構(gòu)效關(guān)系研究成就的指導(dǎo)下,，修飾現(xiàn)有抗生素與合成抗菌藥的結(jié)構(gòu)，是尋找抗耐藥性細(xì)菌藥物的另一重要途徑,。
張致平介紹,，近年經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)成功的新藥有抗生素3種（泰利霉素、比阿培南,、益他培南）,，合成抗菌藥4種（巴洛沙星、帕珠沙星,、魯利沙星,、吉米沙星），抗真菌藥兩種（伏立康唑,、磷氟康唑）,。
β-內(nèi)酰胺類抗生素克服β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌的策略有三，一是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與抗生素合用,，保護(hù)抗生素免遭分解,；二是修飾抗生素結(jié)構(gòu)，降低酶底物結(jié)構(gòu)適應(yīng)性,；三是修飾抗生素結(jié)構(gòu),，增強(qiáng)青霉素結(jié)合蛋白的親和力,。如比阿培南和益他培南就是通過改變青霉素主核，降低底物結(jié)構(gòu)適應(yīng)性而研發(fā)的新抗生素,。
氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素的耐藥機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶,、乙酰轉(zhuǎn)移酶,、核苷轉(zhuǎn)移酶等修飾酶,，使特定的羥基或氨基發(fā)生磷酸化、乙?；蛳佘栈?。因此，選擇地消去氨基糖苷分子中的某些羥基,、烷化氨基,、以羥基氨基酸酰化特定的氨基,，可有效地克服耐藥性,。如地貝卡星、奈替米星,、阿米卡星,、阿貝卡星等。
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥機(jī)制為：作用靶位變異,，降低大環(huán)內(nèi)酯對(duì)核糖體的親和性,；細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性降低；主動(dòng)外排進(jìn)入菌體內(nèi)的藥物,；產(chǎn)生分解大內(nèi)酯環(huán)或修飾特定基團(tuán)的滅活酶等,。在克服耐藥性探索中發(fā)現(xiàn)酮內(nèi)酯、酰內(nèi)酯,、去氫內(nèi)酯,、大環(huán)內(nèi)酯-4′-氨碳酸酯四個(gè)系列有前景的結(jié)構(gòu)。如2001年上市的具有酮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的泰利霉素對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌尤其對(duì)肺炎球菌有很強(qiáng)的作用,，用于呼吸系統(tǒng)感染,。
喹諾酮類抗菌藥近年來上市的喹諾酮類藥物有莫替沙星、佳替沙星,、吉米沙星,，正在開發(fā)中的有西他沙星、DC-756,、DQ-113,、DW-286、HSR-903,、T-3811等,。如吉米沙星可均衡地作用于兩個(gè)靶位(細(xì)菌DNA促旋酶與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IV),，抗菌性能優(yōu)于現(xiàn)有應(yīng)用品種。巴洛沙星抗葡萄球菌,、肺炎鏈球菌,、腸球菌等G+菌的活性比氧氟沙星、環(huán)丙沙星強(qiáng),，與妥舒沙星相似,，對(duì)支原體、衣原體的活性也比氧氟沙星,、環(huán)丙沙星強(qiáng),。
唑類抗真菌藥近年上市可用于深部真菌感染的唑類抗真菌新藥有伏立康唑、磷氟康唑,。伏立康唑?qū)δ头颠虻哪钪榫鷮儆辛己米饔?，抗曲霉菌屬作用比依曲康唑?qiáng)，適用于侵襲性曲霉菌病及嚴(yán)重真菌感染,。磷氟康唑是氟康唑的前藥,，溶解性好，可減少輸液量,，減輕循環(huán)系統(tǒng)負(fù)擔(dān),，適用于念珠菌屬、隱球菌屬真菌引起的真菌血癥,、呼吸,、消化道、尿路真菌病,、腹膜炎,、腦膜炎等。
研發(fā)抗菌藥物輔助劑
張致平指出,，除對(duì)抗菌藥物自身的研究不斷深入外,，現(xiàn)在很多研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)將重心轉(zhuǎn)移到那些對(duì)抗菌藥物發(fā)揮抗感染作用有協(xié)同、調(diào)節(jié)作用的輔助劑研究上,。比較被人們關(guān)注的抗菌藥物輔助劑主要有下列幾種,。
抗菌增強(qiáng)劑β-內(nèi)酰胺增強(qiáng)劑MC-270252、MC-200616與β-內(nèi)酰胺類抗生素并用可使抗MRSA的最小抑菌濃度大幅度下降,?？拐婢鰪?qiáng)劑DU-6859a本身無抗真菌活性，但與兩性霉素B,、唑類抗真菌藥合用對(duì)白色念珠菌有明顯的增效作用,。
抗生素滅活酶抑制劑臨床分離的β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌絕大多數(shù)是β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌，并用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑當(dāng)可克服此種耐藥性,。近年來發(fā)現(xiàn)的新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有C型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,，金屬β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,，抑制A、B,、C,、D型酶的廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
增強(qiáng)藥物膜滲透性在抗生素作用下,，細(xì)菌外膜發(fā)生變異,，藥物不能滲入，是細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性的普遍機(jī)制之一,。設(shè)法啟動(dòng)新的通透孔道,，提高藥物滲透性,，或并用滲透性促進(jìn)劑均可改善此種耐藥性,。若干帶有兒茶酚或羥吡酮部分結(jié)構(gòu)的頭孢菌素，如LB-10517與MT-0703-S等可經(jīng)由鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體系介導(dǎo)透過菌膜,，對(duì)起因于Porin蛋白變異的亞胺培南耐藥性綠膿桿菌有抗菌活性,，對(duì)耐氧氟沙星的綠膿桿菌亦有作用。
外排泵抑制劑細(xì)菌細(xì)胞膜上存在一類蛋白,，在能量支持下,，可將藥物選擇或非選擇性地泵出胞外，使菌體內(nèi)的藥物濃度降低而導(dǎo)致耐藥,。這是細(xì)菌獲得耐藥性的又一普遍機(jī)制,。抑制此類蛋白(外排泵)可改善耐藥性。近年發(fā)現(xiàn)多種外排泵抑制劑,，如Tet泵抑制劑13-CPTC與多西環(huán)素合用可抗耐四環(huán)素的大腸埃希菌等細(xì)菌,。NorA泵抑制劑INF-271可抑制NorA泵，增強(qiáng)環(huán)丙沙星對(duì)NorA表達(dá)細(xì)菌與多重耐藥性金黃色葡萄球菌的活性,。
張致平在總結(jié)時(shí)表示,，隨著科學(xué)的進(jìn)步，病原微生物基因組全序列的了解,，抗微生物新靶位的陸續(xù)發(fā)現(xiàn),，新篩選模型的創(chuàng)建，微生物耐藥性分子機(jī)制的進(jìn)一步闡明,，組合化學(xué),、組合生物合成，高通量篩選程序的應(yīng)用,，我們必將戰(zhàn)勝耐藥菌的挑戰(zhàn),，在與細(xì)菌的長(zhǎng)期斗爭(zhēng)中獲得勝利。
經(jīng)濟(jì)貿(mào)易的全球化：細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)任重道遠(yuǎn)
隨著經(jīng)濟(jì)貿(mào)易的全球化,，細(xì)菌耐藥菌株也在國際間開始傳播,，從而導(dǎo)致了細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥現(xiàn)象的全球化,。中國藥品生物制品檢定所所長(zhǎng)金少鴻在會(huì)上介紹了我國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)的情況，并強(qiáng)調(diào),，加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè),，尤其是全球性的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)意義重大。
監(jiān)測(cè)的目的和意義
細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)工作是“系統(tǒng)收集,、整體分析和全面評(píng)價(jià)并向社會(huì)公眾發(fā)布,、解釋監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的社會(huì)公益性事業(yè)”。金少鴻說,，耐藥性監(jiān)測(cè)的主要目的有六點(diǎn)：一是確定地區(qū)和部門的細(xì)菌耐藥性現(xiàn)狀,，指導(dǎo)臨床抗感染的經(jīng)驗(yàn)治療和制定或修正醫(yī)院內(nèi)感染控制政策；二是監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥性變化,，確定某種抗生素的使用范圍和時(shí)間,；三是預(yù)測(cè)細(xì)菌耐藥性變化趨勢(shì)，提供有關(guān)耐藥性機(jī)理的某些信息,；四是掌握耐藥菌株在特定人群的分布,、發(fā)展和傳播給其他人群的信息，為遏制細(xì)菌耐藥性蔓延提供參考依據(jù),；五是確定遏制細(xì)菌耐藥性傳播措施的可靠性和有效性,；六是幫助研究機(jī)構(gòu)和制藥公司有目的地開發(fā)新的抗生素。
細(xì)菌耐藥性的傳播與分布是復(fù)雜的,，受多種因素的影響和制約,。由于耐藥性發(fā)展的多因素性，耐藥的基因物質(zhì)和耐藥表型會(huì)隨國家,、地區(qū),、城市和社區(qū)的不同而不同。病原菌的分離,、鑒定和耐藥譜型的確定需要時(shí)間,，臨床醫(yī)生在確定抗感染治療方案時(shí)，并非總能及時(shí)得到可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,。況且,，有時(shí)病原菌的分離、鑒定和耐藥譜型的確定也很難保證成功,，這將直接影響治療結(jié)果,。因此，細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)在很多方面將滿足臨床醫(yī)生對(duì)細(xì)菌耐藥性信息的需求,。
金少鴻認(rèn)為,，耐藥性的復(fù)雜性和難預(yù)知性的現(xiàn)狀與持續(xù)不斷地開展監(jiān)測(cè)活動(dòng)并不矛盾；不能簡(jiǎn)單地將一個(gè)地區(qū)的細(xì)菌耐藥性情況推斷到另一地區(qū),，因此各個(gè)地區(qū)的監(jiān)測(cè)工作不容忽視,。他還指出,，雖然有時(shí)某些細(xì)菌的耐藥性已經(jīng)較穩(wěn)定，但發(fā)生變化的現(xiàn)象也時(shí)有發(fā)生,，這也體現(xiàn)了監(jiān)測(cè)工作的長(zhǎng)期性和不可間斷性,。
發(fā)揮已有監(jiān)測(cè)網(wǎng)作用
由于細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)是一項(xiàng)社會(huì)公益性事業(yè)，目前國家尚無專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)支撐和統(tǒng)一管理,。因此,，我國至今尚未建成一個(gè)以國家行政管理機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)的、統(tǒng)一的,、權(quán)威的,、信息資源共享的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，僅有部分醫(yī)藥衛(wèi)生研究單位組織的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng),。正是這些監(jiān)測(cè)網(wǎng)的建立,，為我國細(xì)菌耐藥性研究提供了必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。
金少鴻介紹,，國內(nèi)主要的和有影響的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)有：
地區(qū)性細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)：上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所組織的上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng),，已開展細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)工作多年,，共有11家醫(yī)院參加,，積累了大量本地區(qū)耐藥性資料。
跨地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)：以北京大學(xué)臨床藥理研究所為牽頭單位的中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院組織的醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng),。這兩個(gè)跨地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)網(wǎng)絡(luò),，分別涵蓋了全國9個(gè)城市13家大型醫(yī)院和10個(gè)城市32家醫(yī)院，且監(jiān)測(cè)范圍正在逐年擴(kuò)大,。
國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)：以中國藥品生物制品檢定所牽頭的國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng),。國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心成立于1985年，1997年開始建立國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng),，并參與世界衛(wèi)生組織的監(jiān)測(cè)網(wǎng)工作,，至今已在全國12個(gè)省、市,、自治區(qū)建立了地方監(jiān)測(cè)網(wǎng),，82家醫(yī)院參加中心組織的監(jiān)測(cè)工作。
由于我國城市與農(nóng)村的醫(yī)療條件有較大的區(qū)別,，因此使用抗生素的種類和頻率有所不同,，有可能導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性方面有一定的差異，為了解縣級(jí)醫(yī)院的細(xì)菌耐藥性現(xiàn)狀,，2001年在湖北省建立了有14家縣級(jí)醫(yī)院參加的縣級(jí)醫(yī)院細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng),。盡管收集到的菌株數(shù)尚不多，但通過對(duì)比分析可初步發(fā)現(xiàn),，同一類菌株在不同地區(qū)確實(shí)有所不同,。
正視問題加強(qiáng)合作
金少鴻表示,，細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)與研究雖然取得了一定的成績(jī)，但還有許多工作需要開展,，如抗生素使用量與菌株耐藥性變化之間的量化研究,；抗生素處方中種類和使用量與分離菌株耐藥性的關(guān)系；監(jiān)測(cè)系統(tǒng)內(nèi)網(wǎng)絡(luò)連接及不同監(jiān)測(cè)系統(tǒng)間網(wǎng)絡(luò)連接與資源共享,；食源性病原菌耐藥性監(jiān)測(cè)等,。
目前國內(nèi)雖然已經(jīng)建立了多個(gè)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)，但不同監(jiān)測(cè)網(wǎng)之間尚缺乏足夠的協(xié)作,。金少鴻認(rèn)為,，加強(qiáng)各監(jiān)測(cè)網(wǎng)之間的合作，將不同監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合和共享無疑會(huì)大大促進(jìn)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)工作的發(fā)展,。不同監(jiān)測(cè)系統(tǒng),、不同的試驗(yàn)方法之間數(shù)據(jù)的對(duì)比將對(duì)監(jiān)測(cè)工作的改進(jìn)起到極大的推動(dòng)作用。因此,，細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)共享,，建立真正全國性的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)協(xié)作組織，對(duì)于促進(jìn)這一項(xiàng)社會(huì)公益事業(yè)具有重要意義,。
金少鴻強(qiáng)調(diào),，雖然國內(nèi)有關(guān)醫(yī)藥衛(wèi)生單位在細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)方面做了大量工作，但仍需加大細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測(cè)力度,、加強(qiáng)各監(jiān)測(cè)網(wǎng)間的相互協(xié)作精神,。國家有組織的協(xié)調(diào)工作，是監(jiān)測(cè)管理措施成功與否的關(guān)鍵,。只有在政府的指導(dǎo)下,，加強(qiáng)各級(jí)醫(yī)院、研究機(jī)構(gòu)和制藥公司等的全方位合作,，才會(huì)真正給人類的健康事業(yè)帶來不可估量的社會(huì)效益,。(http;//www.bioon.com)
