重組人干擾素、重組葡激酶,、重組乙肝……這些源于生命科學(xué)研究的前沿成果,，且大多針對(duì)人類重大疾病的生物技術(shù)藥物，正在越來越多地進(jìn)入治療和預(yù)防,，介入人們的生活,。面對(duì)日趨活躍的生物技術(shù)藥物研發(fā)形勢(shì),，怎樣做才能控制這類藥物的質(zhì)量，保障人民的用藥安全,？關(guān)鍵中的關(guān)鍵,，是需要建立科學(xué)、規(guī)范的生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),，也就是建立判定藥物質(zhì)量是否合格的“標(biāo)尺”或“參照系”,。近日，中國藥品生物制品檢定所（簡(jiǎn)稱中檢所）副所長王軍志研究員率研究群體完成了《我國生物技術(shù)藥物的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn),、標(biāo)準(zhǔn)品的研究和制訂》,，近日榮獲了2004年度國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。
“國標(biāo)”夯實(shí)“質(zhì)控樁”
王軍志告訴記者,，1982年,，世界上第一個(gè)基因工程產(chǎn)品“重組人胰島素”投放市場(chǎng)，成為生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的開端,。與有著長達(dá)200多年發(fā)展歷史的化學(xué)藥相比,，生物技術(shù)藥確實(shí)只能算“小弟弟”，化學(xué)藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)比較成熟,，而生物技術(shù)藥質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)研究不僅可資借鑒的資料稀少,，而且藥物本身的特殊性決定了一種生物藥，就須有一種特殊的檢測(cè)方法,、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)品與之配套,。
目前，全球生物技術(shù)新型藥物和疫苗已有50多種產(chǎn)品上市,，另有400多種生物制劑有可能完成臨床試驗(yàn)投放市場(chǎng),，正在實(shí)驗(yàn)室研究的尚有2000多種。我國目前僅國家“863”計(jì)劃支持正在研發(fā)中的新生物技術(shù)藥物就達(dá)到300多種,。王軍志說,，面對(duì)“洪水”般涌現(xiàn)的生物技術(shù)藥物，必須兼顧全體,，重點(diǎn)突出,，因此中檢所把生物技術(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究重點(diǎn)放在國家一類新藥上。
首先納入研究視線的,，是我國第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物技術(shù)一類新藥——重組α1b干擾素,。在國際上沒有先例，國內(nèi)20多家企業(yè)上生產(chǎn)線躍躍欲試的逼人形勢(shì)下,，課題組的科研人員白手起家搭建技術(shù)平臺(tái),，建立相關(guān)方法，終于成功推出我國重組α1b干擾素質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),，為建立我國生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)夯實(shí)了“第一樁”,。
在長達(dá)10多年的時(shí)間里，王軍志等科研人員對(duì)重組藥物和以病毒為載體基因治療藥物等生物技術(shù)產(chǎn)品的理化特性,、生物學(xué)活性進(jìn)行了一系列的研究,，全面總結(jié)我國生物技術(shù)藥物上游研發(fā)、中試,、終產(chǎn)品過程中的質(zhì)控成果,，建立了我國生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制體系。他們的研究成果主要在四個(gè)方面：
——建立了重組藥物和以病毒為載體的基因治療藥物的技術(shù)平臺(tái),，建立了重組α1b干擾素,、重組人腫瘤壞死因子突變體等44種國家一類新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
——針對(duì)不同產(chǎn)品的特點(diǎn)解決了標(biāo)準(zhǔn)品穩(wěn)定性問題,，研制了33種國家標(biāo)準(zhǔn)品,，其中重組葡激酶、重組人腫瘤壞死因子等13種國家標(biāo)準(zhǔn)品為我國首先建立,。
——建立了細(xì)胞內(nèi)皮遷移法,、離體動(dòng)脈測(cè)定法等48種生物學(xué)活性測(cè)定方法和13項(xiàng)理化檢測(cè)方法，并為200余個(gè)企業(yè)培訓(xùn)質(zhì)控骨干人員300多人,。
——編寫出版了我國第一部全面論述生物技術(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究專著《生物技術(shù)藥物研究開發(fā)與質(zhì)量控制》,，其建立的18種產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和16項(xiàng)檢測(cè)方法已收錄于2005年版《中國藥典》。
“國標(biāo)”促進(jìn)“創(chuàng)新藥”
10多年來,，我國生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展,，市場(chǎng)銷售額從1986年的兩億元提高至2002年的200億元，也說明“國標(biāo)”體系全面地促進(jìn)了我國生物技術(shù)創(chuàng)新藥物的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程,。
在研究過程中,，更令他們感到興奮和欣慰的是，研究成果有力支撐了我國生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)的健康成長,。如在國家一類新藥“重組人表皮生長因子”的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)研究中,，其中活性測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)和方法是質(zhì)控的難點(diǎn)和重點(diǎn)，經(jīng)研究他們建立了BalB／c3T3細(xì)胞株／MTT比色生物學(xué)活性測(cè)定方法,。而國外生產(chǎn)的重組人表皮生長因子質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)中未能建立活性測(cè)定方法,，難以穩(wěn)定控制質(zhì)量，按照我國的標(biāo)準(zhǔn)不能予以進(jìn)口,，因此發(fā)揮了技術(shù)壁壘作用,，達(dá)到保證我國生物技術(shù)產(chǎn)品行業(yè)發(fā)展的目的。
又如他們通過建立國家二類新藥重組白細(xì)胞介素Ⅱ,、重組人α2b干擾素等10余種產(chǎn)品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn),，推動(dòng)了新藥的上市步伐，為打破進(jìn)口重組藥物的壟斷局面作出了貢獻(xiàn),。王軍志說,，國家標(biāo)準(zhǔn)品的應(yīng)用使不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量得到了統(tǒng)一,，同時(shí)對(duì)進(jìn)口生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量也進(jìn)行了有效控制。僅在1999～2002年,，該所就檢定了各類樣品近2000批次,，檢出不合格產(chǎn)品95批，保證了人民用藥安全,。
他們的研究結(jié)果為國家食品藥品監(jiān)督管理局制定《人用重組DNA制品質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》等9個(gè)行業(yè)技術(shù)指導(dǎo)原則及其他藥品監(jiān)督管理法規(guī)提供了系統(tǒng),、科學(xué)的技術(shù)依據(jù),，使我國重組藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與WHO（世界衛(wèi)生組織）,、ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)）,、美國FDA（美國食品藥品管理局）的法規(guī)要求基本一致,。
“國標(biāo)”應(yīng)戰(zhàn)“新熱點(diǎn)”
“目前,，我國生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制研究仍然面臨許多新的挑戰(zhàn),。”王軍志說,。一方面,，WHO和ICH不斷出臺(tái)新的指導(dǎo)原則,，我國將進(jìn)一步加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，并根據(jù)實(shí)際情況制定一系列技術(shù)指導(dǎo)原則,。另一方面,，基因治療藥物（包括細(xì)胞治療產(chǎn)品）,、新型載體產(chǎn)品、核酸藥物和DNA疫苗等制品主要用于艾滋病,、腫瘤等重大疾病的防治,，但是對(duì)其潛在的病毒危害還難以進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于外源基因插入人體基因組所帶來的生物安全性問題更是知之甚少,，也缺乏相應(yīng)的評(píng)價(jià)方法,。此外，重組抗體藥物,、納米技術(shù)藥物、組織工程產(chǎn)品已成為今后藥物研究開發(fā)的熱點(diǎn),，目前同樣缺乏對(duì)這些新型藥物進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量研究,，質(zhì)量控制中還有很多新問題有待解決,。
面對(duì)新挑戰(zhàn)，2002年國家“863”重大科技專項(xiàng)啟動(dòng)了“生物技術(shù)目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量控制和檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)”項(xiàng)目,，資助經(jīng)費(fèi)達(dá)到1260萬元人民幣,。作為該課題組組長的王軍志說,，我國在未來的生物技術(shù)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化研究中,，將堅(jiān)持早期介入,，重點(diǎn)研究學(xué)科交叉，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的方針,，對(duì)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和良好市場(chǎng)前景的創(chuàng)新生物技術(shù)藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重點(diǎn)研究,，針對(duì)我國目前正在進(jìn)行中試開發(fā)的生物技術(shù)產(chǎn)品早期介入,，開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究,，建立與國際水平相一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),、檢定方法和國家標(biāo)準(zhǔn)品,，以保證進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段的產(chǎn)品安全有效,，質(zhì)量可控,。(http://www.bioon.com)
