8月11日,，由中國中藥協(xié)會主辦,、哈藥集團有限公司承辦的“中藥注射劑現(xiàn)狀分析與發(fā)展方向研討會暨首屆中藥注射劑研究論壇”在哈爾濱召開。在本次論壇上,，圍繞中藥注射劑的安全性研究,、質(zhì)量控制與提升、再評價,、指紋圖譜控制等問題,，來自政府部門、教育科研機構(gòu)及企業(yè)界的嘉賓展開了熱烈討論,，為中藥注射劑的健康發(fā)展獻計獻策?，F(xiàn)將部分嘉賓的發(fā)言選登如下，以饗讀者,。
■中藥注射劑質(zhì)量標準有待提高
到目前為止,，我國已有批準文號的中藥注射劑達百余種，這些中藥注射劑有很多是在上世紀70~80年代國家實施新藥審批辦法以前開發(fā)的品種,，在1992年國家出臺《中藥注射劑研究指導(dǎo)原則》后批準的中藥注射劑較少,，這就給中藥注射劑這一產(chǎn)業(yè)留下了諸多遺憾，也使其存在一些隱患,。而最新出臺的《新藥審批辦法》中,，對中藥注射劑的要求有了提高，非常注重對物質(zhì)基礎(chǔ)的研究,，主要表現(xiàn)在兩個方面：一是明確要求可控單體成分要達到25%,，有效部位控制要達到80%以上；二是對人體有害物質(zhì)蛋白質(zhì),、草酸鹽,、樹脂、鉀離子,、重金屬,、砷鹽、不溶性微粒進行嚴格的限量控制,，并且對中藥注射劑在臨床試驗中進行嚴格的不良反應(yīng)監(jiān)測,。門檻的提高，使新上市的中藥注射劑減少,。
原有的百余種中藥注射劑產(chǎn)品,，主要存在四個方面的問題：質(zhì)量標準低，可控性差,；工藝相對落后,；質(zhì)量控制手段落后；原料質(zhì)量的均一性得不到有效控制,。大多數(shù)中藥注射劑的質(zhì)量標準無法控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量,。比如對總成分的控制,，除粉針劑外，現(xiàn)在生產(chǎn)和銷售的中藥注射劑沒有一個將總成分即固形物納入質(zhì)量標準的,。實驗研究發(fā)現(xiàn),，同一品種、同一標準,、不同廠家生產(chǎn)的注射劑產(chǎn)品,，其固形物差異巨大，最多的差5.5倍之多,，而同一廠家生產(chǎn)的不同批次的注射劑產(chǎn)品,，其固形物相差也達20%以上，這種情況下很難體現(xiàn)處方療效,。而且,，中藥注射劑對有效成分的控制指標也很少，有些甚至無含量指標,。下面舉兩個例子予以說明,。
雙黃連注射劑
丹參注射劑
在對有害物質(zhì)控制方面，除中藥粉針及少數(shù)新批準的中藥注射劑對有害物質(zhì)進行嚴格的控制并納入質(zhì)量標準外,，其他的中藥注射劑產(chǎn)品均不控制,，這也是中藥注射劑在臨床中出現(xiàn)不良反應(yīng)及毒性反應(yīng)的重要原因。如中藥注射劑中的蛋白質(zhì),，由靜脈直接進入血液可引起致敏,，鞣質(zhì)可引起紅血球凝聚，重金屬能造成蓄積毒性,，樹脂及草酸鹽能產(chǎn)生臟器損傷,，砷鹽能產(chǎn)生神經(jīng)毒性等等。因此,，嚴格控制中藥注射劑中的雜質(zhì)及有害物質(zhì)含量,，對減少不良反應(yīng)意義重大。
中藥注射劑產(chǎn)業(yè)要生存和發(fā)展,，就必須徹底改變現(xiàn)狀,。首先，應(yīng)大幅度提高質(zhì)量標準,，對中藥注射劑進行總成分,、有效成分及有害物質(zhì)的全方位控制，只有高標準的要求,，才能帶動制造工藝的進步,。
其次，指紋圖譜是控制中藥注射劑質(zhì)量較為有效的手段，它的實施將帶動中藥注射劑行業(yè)的全面進步,。因此,，在中藥注射劑領(lǐng)域全面實施指紋圖譜，勢在必行,。對于不能實施者，必須堅決取締,，以凈化市場競爭環(huán)境,，促進中藥注射劑水平的提高。
■中藥注射劑指紋圖譜實施案例
據(jù)悉,，注射用雙黃連即將成為我國首個采用指紋圖譜控制產(chǎn)品質(zhì)量的中藥注射劑,，該標準可能將于今年年底進入2005年版藥典增補本。那么,，注射用雙黃連指紋圖譜是如何實施的呢,？
注射用雙黃連指紋圖譜標準實施過程中完成的主要工作有：
一﹑指紋圖譜標準的研究及方法建立
1.原料指紋圖譜標準的建立；金銀花指紋圖譜的研究,；連翹指紋圖譜的研究,；黃芩指紋圖譜的研究。
2.提取物指紋圖譜標準的建立,；金銀花提取物指紋圖譜的研究,；連翹提取物指紋圖譜的研究；黃芩提取物指紋圖譜的研究,。
3.半成品指紋圖譜標準的建立,；成粉前藥液指紋圖譜的研究；成品指紋圖譜標準的建立,。
二,、實施指紋圖譜控制質(zhì)量應(yīng)具備的條件
1.原料基地的建立
哈藥集團中藥二廠為注射用雙黃連粉針指紋圖譜的實施，建立了所用原料金銀花,、連翹,、黃芩原料生產(chǎn)基地。金銀花藥源生產(chǎn)基地建立在山東省臨沂地區(qū)平邑縣,，連翹基地建立在山西省運城地區(qū)絳縣,，黃芩建立在河北省張家口地區(qū)。在基地建設(shè)中,，企業(yè)對品種,、當(dāng)?shù)貧夂颉⑼寥罈l件,、水質(zhì)都進行了嚴格評估,，在藥材的種植、采收、加工,、養(yǎng)護等管理環(huán)節(jié)均進行規(guī)范化高標準的控制,，從而確保原料的穩(wěn)定、可控,，使成品質(zhì)量得到充分保障,。
2.倉儲條件的保證
為確保投入原料的均一穩(wěn)定，良好的倉儲環(huán)境是必須具備的,。哈藥集團中藥二廠注射用雙黃連粉針所用原料,，均為季節(jié)性采收。為保證全年均衡生產(chǎn),，原料的倉儲是關(guān)鍵,，必須擁有恒溫恒濕自動風(fēng)循環(huán)倉庫，確保原料在儲存過程中不發(fā)生改變,。
3.生產(chǎn)過程工藝參數(shù)的穩(wěn)定
注射用雙黃連粉針生產(chǎn)工藝過程采用全流程自動控制系統(tǒng),，包括生產(chǎn)過程、公用工程,、生產(chǎn)設(shè)備運行狀態(tài)自動監(jiān)測和控制,，工業(yè)電視和車間綜合信息數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)等。系統(tǒng)采用了國際先進的設(shè)備和技術(shù),，設(shè)計合理,，功能齊全，并能滿足再擴充的要求,。在生產(chǎn)過程采用了DCS系統(tǒng),，對溶媒﹑溫度﹑壓力﹑時間等工藝參數(shù)進行計算機自動控制；對體積﹑濁度﹑PH值等參數(shù)在線監(jiān)測,。該生產(chǎn)線是目前世界上惟一用于中藥提取分離生產(chǎn)的全流程自控生產(chǎn)線,。
現(xiàn)代高科技技術(shù)和系統(tǒng)的應(yīng)用，避免了人為因素的影響,，使產(chǎn)品質(zhì)量均一穩(wěn)定,，收率和合格率提高，并使管理工作信息化,，確保指紋圖譜標準的順利實施,。
三、生產(chǎn)過程中指紋圖譜控制質(zhì)量的實施
經(jīng)過對注射用雙黃連指紋圖譜的研究和生產(chǎn)過程的技術(shù)改造,，也就初步完成了實施指紋圖譜應(yīng)具備的技術(shù)準備和生產(chǎn)條件,。但在具體實施中是否可行，生產(chǎn)中產(chǎn)品的批與批之間的相似度如何,，還有待進一步研究,。哈藥集團中藥二廠自2004年起,，開始在生產(chǎn)過程中采用指紋圖譜進行控制，并在實施中不斷調(diào)整,、改進其技術(shù)方法,、工藝參數(shù)，截至目前,，已經(jīng)全部完成了采用指紋圖譜控制產(chǎn)品質(zhì)量的全部技術(shù)研究與生產(chǎn)技術(shù)的改造?，F(xiàn)在，哈藥集團中藥二廠生產(chǎn)的注射用雙黃連成品的指紋圖譜相似度可達99.6%以上,。指紋圖譜標準的實施,，使哈藥集團中藥二廠中藥粉針的生產(chǎn)水平、技術(shù)水平以及產(chǎn)品質(zhì)量有了很大的提升,，同時帶動了生產(chǎn)技術(shù)與人員素質(zhì)的提高,，為企業(yè)今后的發(fā)展奠定了基礎(chǔ),。（哈藥集團中藥二廠總工程師 王英新）
■中藥注射劑質(zhì)量標準有待提高
到目前為止,，我國已有批準文號的中藥注射劑達百余種，這些中藥注射劑有很多是在上世紀70~80年代國家實施新藥審批辦法以前開發(fā)的品種,，在1992年國家出臺《中藥注射劑研究指導(dǎo)原則》后批準的中藥注射劑較少,，這就給中藥注射劑這一產(chǎn)業(yè)留下了諸多遺憾，也使其存在一些隱患,。而最新出臺的《新藥審批辦法》中,，對中藥注射劑的要求有了提高，非常注重對物質(zhì)基礎(chǔ)的研究,，主要表現(xiàn)在兩個方面：一是明確要求可控單體成分要達到25%,，有效部位控制要達到80%以上；二是對人體有害物質(zhì)蛋白質(zhì),、草酸鹽,、樹脂、鉀離子,、重金屬,、砷鹽、不溶性微粒進行嚴格的限量控制,，并且對中藥注射劑在臨床試驗中進行嚴格的不良反應(yīng)監(jiān)測,。門檻的提高，使新上市的中藥注射劑減少,。
原有的百余種中藥注射劑產(chǎn)品,，主要存在四個方面的問題：質(zhì)量標準低，可控性差,；工藝相對落后,；質(zhì)量控制手段落后；原料質(zhì)量的均一性得不到有效控制,。大多數(shù)中藥注射劑的質(zhì)量標準無法控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量,。比如對總成分的控制,，除粉針劑外，現(xiàn)在生產(chǎn)和銷售的中藥注射劑沒有一個將總成分即固形物納入質(zhì)量標準的,。實驗研究發(fā)現(xiàn),，同一品種、同一標準,、不同廠家生產(chǎn)的注射劑產(chǎn)品,，其固形物差異巨大，最多的差5.5倍之多,，而同一廠家生產(chǎn)的不同批次的注射劑產(chǎn)品,，其固形物相差也達20%以上，這種情況下很難體現(xiàn)處方療效,。而且,，中藥注射劑對有效成分的控制指標也很少，有些甚至無含量指標,。下面舉兩個例子予以說明,。
雙黃連注射劑
丹參注射劑
在對有害物質(zhì)控制方面，除中藥粉針及少數(shù)新批準的中藥注射劑對有害物質(zhì)進行嚴格的控制并納入質(zhì)量標準外,，其他的中藥注射劑產(chǎn)品均不控制,，這也是中藥注射劑在臨床中出現(xiàn)不良反應(yīng)及毒性反應(yīng)的重要原因。如中藥注射劑中的蛋白質(zhì),，由靜脈直接進入血液可引起致敏,，鞣質(zhì)可引起紅血球凝聚，重金屬能造成蓄積毒性,，樹脂及草酸鹽能產(chǎn)生臟器損傷,，砷鹽能產(chǎn)生神經(jīng)毒性等等。因此,，嚴格控制中藥注射劑中的雜質(zhì)及有害物質(zhì)含量,，對減少不良反應(yīng)意義重大。
中藥注射劑產(chǎn)業(yè)要生存和發(fā)展,，就必須徹底改變現(xiàn)狀,。首先，應(yīng)大幅度提高質(zhì)量標準,，對中藥注射劑進行總成分,、有效成分及有害物質(zhì)的全方位控制，只有高標準的要求,，才能帶動制造工藝的進步,。
其次，指紋圖譜是控制中藥注射劑質(zhì)量較為有效的手段，它的實施將帶動中藥注射劑行業(yè)的全面進步,。因此,，在中藥注射劑領(lǐng)域全面實施指紋圖譜，勢在必行,。對于不能實施者，必須堅決取締,，以凈化市場競爭環(huán)境,，促進中藥注射劑水平的提高。
■中藥注射劑指紋圖譜實施案例
據(jù)悉,，注射用雙黃連即將成為我國首個采用指紋圖譜控制產(chǎn)品質(zhì)量的中藥注射劑,，該標準可能將于今年年底進入2005年版藥典增補本。那么,，注射用雙黃連指紋圖譜是如何實施的呢,？
注射用雙黃連指紋圖譜標準實施過程中完成的主要工作有：
一﹑指紋圖譜標準的研究及方法建立
1.原料指紋圖譜標準的建立；金銀花指紋圖譜的研究,；連翹指紋圖譜的研究,；黃芩指紋圖譜的研究。
2.提取物指紋圖譜標準的建立,；金銀花提取物指紋圖譜的研究,；連翹提取物指紋圖譜的研究；黃芩提取物指紋圖譜的研究,。
3.半成品指紋圖譜標準的建立,；成粉前藥液指紋圖譜的研究；成品指紋圖譜標準的建立,。
二,、實施指紋圖譜控制質(zhì)量應(yīng)具備的條件
1.原料基地的建立
哈藥集團中藥二廠為注射用雙黃連粉針指紋圖譜的實施，建立了所用原料金銀花,、連翹,、黃芩原料生產(chǎn)基地。金銀花藥源生產(chǎn)基地建立在山東省臨沂地區(qū)平邑縣,，連翹基地建立在山西省運城地區(qū)絳縣,，黃芩建立在河北省張家口地區(qū)。在基地建設(shè)中,，企業(yè)對品種,、當(dāng)?shù)貧夂颉⑼寥罈l件,、水質(zhì)都進行了嚴格評估,，在藥材的種植、采收、加工,、養(yǎng)護等管理環(huán)節(jié)均進行規(guī)范化高標準的控制,，從而確保原料的穩(wěn)定、可控,，使成品質(zhì)量得到充分保障,。
2.倉儲條件的保證
為確保投入原料的均一穩(wěn)定，良好的倉儲環(huán)境是必須具備的,。哈藥集團中藥二廠注射用雙黃連粉針所用原料,，均為季節(jié)性采收。為保證全年均衡生產(chǎn),，原料的倉儲是關(guān)鍵,，必須擁有恒溫恒濕自動風(fēng)循環(huán)倉庫，確保原料在儲存過程中不發(fā)生改變,。
3.生產(chǎn)過程工藝參數(shù)的穩(wěn)定
注射用雙黃連粉針生產(chǎn)工藝過程采用全流程自動控制系統(tǒng),，包括生產(chǎn)過程、公用工程,、生產(chǎn)設(shè)備運行狀態(tài)自動監(jiān)測和控制,，工業(yè)電視和車間綜合信息數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)等。系統(tǒng)采用了國際先進的設(shè)備和技術(shù),，設(shè)計合理,，功能齊全，并能滿足再擴充的要求,。在生產(chǎn)過程采用了DCS系統(tǒng),，對溶媒﹑溫度﹑壓力﹑時間等工藝參數(shù)進行計算機自動控制；對體積﹑濁度﹑PH值等參數(shù)在線監(jiān)測,。該生產(chǎn)線是目前世界上惟一用于中藥提取分離生產(chǎn)的全流程自控生產(chǎn)線,。
現(xiàn)代高科技技術(shù)和系統(tǒng)的應(yīng)用，避免了人為因素的影響,，使產(chǎn)品質(zhì)量均一穩(wěn)定,，收率和合格率提高，并使管理工作信息化,，確保指紋圖譜標準的順利實施,。
三、生產(chǎn)過程中指紋圖譜控制質(zhì)量的實施
經(jīng)過對注射用雙黃連指紋圖譜的研究和生產(chǎn)過程的技術(shù)改造,，也就初步完成了實施指紋圖譜應(yīng)具備的技術(shù)準備和生產(chǎn)條件,。但在具體實施中是否可行，生產(chǎn)中產(chǎn)品的批與批之間的相似度如何,，還有待進一步研究,。哈藥集團中藥二廠自2004年起,，開始在生產(chǎn)過程中采用指紋圖譜進行控制，并在實施中不斷調(diào)整,、改進其技術(shù)方法,、工藝參數(shù)，截至目前,，已經(jīng)全部完成了采用指紋圖譜控制產(chǎn)品質(zhì)量的全部技術(shù)研究與生產(chǎn)技術(shù)的改造?，F(xiàn)在，哈藥集團中藥二廠生產(chǎn)的注射用雙黃連成品的指紋圖譜相似度可達99.6%以上,。指紋圖譜標準的實施,，使哈藥集團中藥二廠中藥粉針的生產(chǎn)水平、技術(shù)水平以及產(chǎn)品質(zhì)量有了很大的提升,，同時帶動了生產(chǎn)技術(shù)與人員素質(zhì)的提高,，為企業(yè)今后的發(fā)展奠定了基礎(chǔ),。（哈藥集團中藥二廠總工程師 王英新）
