8月11日，由中國中藥協(xié)會主辦,、哈藥集團有限公司承辦的“中藥注射劑現(xiàn)狀分析與發(fā)展方向研討會暨首屆中藥注射劑研究論壇”在哈爾濱召開。在本次論壇上,，圍繞中藥注射劑的安全性研究、質量控制與提升,、再評價,、指紋圖譜控制等問題，來自政府部門,、教育科研機構及企業(yè)界的嘉賓展開了熱烈討論,，為中藥注射劑的健康發(fā)展獻計獻策。現(xiàn)將部分嘉賓的發(fā)言選登如下,，以饗讀者,。
■中藥注射劑質量標準有待提高
到目前為止，我國已有批準文號的中藥注射劑達百余種,，這些中藥注射劑有很多是在上世紀70~80年代國家實施新藥審批辦法以前開發(fā)的品種,，在1992年國家出臺《中藥注射劑研究指導原則》后批準的中藥注射劑較少，這就給中藥注射劑這一產業(yè)留下了諸多遺憾,，也使其存在一些隱患,。而最新出臺的《新藥審批辦法》中，對中藥注射劑的要求有了提高,，非常注重對物質基礎的研究,，主要表現(xiàn)在兩個方面：一是明確要求可控單體成分要達到25%，有效部位控制要達到80%以上；二是對人體有害物質蛋白質,、草酸鹽,、樹脂、鉀離子,、重金屬,、砷鹽、不溶性微粒進行嚴格的限量控制,，并且對中藥注射劑在臨床試驗中進行嚴格的不良反應監(jiān)測,。門檻的提高，使新上市的中藥注射劑減少,。
原有的百余種中藥注射劑產品,，主要存在四個方面的問題：質量標準低，可控性差,；工藝相對落后,；質量控制手段落后；原料質量的均一性得不到有效控制,。大多數中藥注射劑的質量標準無法控制產品的內在質量,。比如對總成分的控制，除粉針劑外,，現(xiàn)在生產和銷售的中藥注射劑沒有一個將總成分即固形物納入質量標準的,。實驗研究發(fā)現(xiàn)，同一品種,、同一標準,、不同廠家生產的注射劑產品，其固形物差異巨大,，最多的差5.5倍之多,，而同一廠家生產的不同批次的注射劑產品，其固形物相差也達20%以上,，這種情況下很難體現(xiàn)處方療效,。而且，中藥注射劑對有效成分的控制指標也很少,，有些甚至無含量指標,。下面舉兩個例子予以說明。
雙黃連注射劑
丹參注射劑
在對有害物質控制方面,，除中藥粉針及少數新批準的中藥注射劑對有害物質進行嚴格的控制并納入質量標準外,，其他的中藥注射劑產品均不控制，這也是中藥注射劑在臨床中出現(xiàn)不良反應及毒性反應的重要原因,。如中藥注射劑中的蛋白質,，由靜脈直接進入血液可引起致敏,，鞣質可引起紅血球凝聚，重金屬能造成蓄積毒性,，樹脂及草酸鹽能產生臟器損傷,，砷鹽能產生神經毒性等等。因此,，嚴格控制中藥注射劑中的雜質及有害物質含量,，對減少不良反應意義重大。
中藥注射劑產業(yè)要生存和發(fā)展,，就必須徹底改變現(xiàn)狀,。首先，應大幅度提高質量標準,，對中藥注射劑進行總成分,、有效成分及有害物質的全方位控制，只有高標準的要求,，才能帶動制造工藝的進步,。
其次，指紋圖譜是控制中藥注射劑質量較為有效的手段,，它的實施將帶動中藥注射劑行業(yè)的全面進步,。因此，在中藥注射劑領域全面實施指紋圖譜,，勢在必行,。對于不能實施者，必須堅決取締,，以凈化市場競爭環(huán)境,，促進中藥注射劑水平的提高。
■中藥注射劑指紋圖譜實施案例
據悉,，注射用雙黃連即將成為我國首個采用指紋圖譜控制產品質量的中藥注射劑，該標準可能將于今年年底進入2005年版藥典增補本,。那么,，注射用雙黃連指紋圖譜是如何實施的呢？
注射用雙黃連指紋圖譜標準實施過程中完成的主要工作有：
一﹑指紋圖譜標準的研究及方法建立
1.原料指紋圖譜標準的建立,；金銀花指紋圖譜的研究,；連翹指紋圖譜的研究；黃芩指紋圖譜的研究,。
2.提取物指紋圖譜標準的建立,；金銀花提取物指紋圖譜的研究；連翹提取物指紋圖譜的研究,；黃芩提取物指紋圖譜的研究,。
3.半成品指紋圖譜標準的建立；成粉前藥液指紋圖譜的研究；成品指紋圖譜標準的建立,。
二,、實施指紋圖譜控制質量應具備的條件
1.原料基地的建立
哈藥集團中藥二廠為注射用雙黃連粉針指紋圖譜的實施，建立了所用原料金銀花,、連翹,、黃芩原料生產基地。金銀花藥源生產基地建立在山東省臨沂地區(qū)平邑縣,，連翹基地建立在山西省運城地區(qū)絳縣,，黃芩建立在河北省張家口地區(qū)。在基地建設中,，企業(yè)對品種,、當地氣候、土壤條件,、水質都進行了嚴格評估,，在藥材的種植、采收,、加工,、養(yǎng)護等管理環(huán)節(jié)均進行規(guī)范化高標準的控制，從而確保原料的穩(wěn)定,、可控,，使成品質量得到充分保障。
2.倉儲條件的保證
為確保投入原料的均一穩(wěn)定,，良好的倉儲環(huán)境是必須具備的,。哈藥集團中藥二廠注射用雙黃連粉針所用原料，均為季節(jié)性采收,。為保證全年均衡生產,，原料的倉儲是關鍵，必須擁有恒溫恒濕自動風循環(huán)倉庫,，確保原料在儲存過程中不發(fā)生改變,。
3.生產過程工藝參數的穩(wěn)定
注射用雙黃連粉針生產工藝過程采用全流程自動控制系統(tǒng)，包括生產過程,、公用工程,、生產設備運行狀態(tài)自動監(jiān)測和控制，工業(yè)電視和車間綜合信息數據采集系統(tǒng)等,。系統(tǒng)采用了國際先進的設備和技術,，設計合理，功能齊全,，并能滿足再擴充的要求,。在生產過程采用了DCS系統(tǒng),，對溶媒﹑溫度﹑壓力﹑時間等工藝參數進行計算機自動控制；對體積﹑濁度﹑PH值等參數在線監(jiān)測,。該生產線是目前世界上惟一用于中藥提取分離生產的全流程自控生產線,。
現(xiàn)代高科技技術和系統(tǒng)的應用，避免了人為因素的影響,，使產品質量均一穩(wěn)定,，收率和合格率提高，并使管理工作信息化,，確保指紋圖譜標準的順利實施,。
三、生產過程中指紋圖譜控制質量的實施
經過對注射用雙黃連指紋圖譜的研究和生產過程的技術改造,，也就初步完成了實施指紋圖譜應具備的技術準備和生產條件,。但在具體實施中是否可行，生產中產品的批與批之間的相似度如何,，還有待進一步研究,。哈藥集團中藥二廠自2004年起，開始在生產過程中采用指紋圖譜進行控制,，并在實施中不斷調整,、改進其技術方法、工藝參數,，截至目前,，已經全部完成了采用指紋圖譜控制產品質量的全部技術研究與生產技術的改造。現(xiàn)在,，哈藥集團中藥二廠生產的注射用雙黃連成品的指紋圖譜相似度可達99.6%以上,。指紋圖譜標準的實施，使哈藥集團中藥二廠中藥粉針的生產水平,、技術水平以及產品質量有了很大的提升,，同時帶動了生產技術與人員素質的提高，為企業(yè)今后的發(fā)展奠定了基礎,。（哈藥集團中藥二廠總工程師 王英新）
■中藥注射劑質量標準有待提高
到目前為止，我國已有批準文號的中藥注射劑達百余種,，這些中藥注射劑有很多是在上世紀70~80年代國家實施新藥審批辦法以前開發(fā)的品種,，在1992年國家出臺《中藥注射劑研究指導原則》后批準的中藥注射劑較少，這就給中藥注射劑這一產業(yè)留下了諸多遺憾,，也使其存在一些隱患,。而最新出臺的《新藥審批辦法》中，對中藥注射劑的要求有了提高,，非常注重對物質基礎的研究,，主要表現(xiàn)在兩個方面：一是明確要求可控單體成分要達到25%，有效部位控制要達到80%以上；二是對人體有害物質蛋白質,、草酸鹽,、樹脂、鉀離子,、重金屬,、砷鹽、不溶性微粒進行嚴格的限量控制,，并且對中藥注射劑在臨床試驗中進行嚴格的不良反應監(jiān)測,。門檻的提高，使新上市的中藥注射劑減少,。
原有的百余種中藥注射劑產品,，主要存在四個方面的問題：質量標準低，可控性差,；工藝相對落后,；質量控制手段落后；原料質量的均一性得不到有效控制,。大多數中藥注射劑的質量標準無法控制產品的內在質量,。比如對總成分的控制，除粉針劑外,，現(xiàn)在生產和銷售的中藥注射劑沒有一個將總成分即固形物納入質量標準的,。實驗研究發(fā)現(xiàn)，同一品種,、同一標準,、不同廠家生產的注射劑產品，其固形物差異巨大,，最多的差5.5倍之多,，而同一廠家生產的不同批次的注射劑產品，其固形物相差也達20%以上,，這種情況下很難體現(xiàn)處方療效,。而且，中藥注射劑對有效成分的控制指標也很少,，有些甚至無含量指標,。下面舉兩個例子予以說明。
雙黃連注射劑
丹參注射劑
在對有害物質控制方面,，除中藥粉針及少數新批準的中藥注射劑對有害物質進行嚴格的控制并納入質量標準外,，其他的中藥注射劑產品均不控制，這也是中藥注射劑在臨床中出現(xiàn)不良反應及毒性反應的重要原因,。如中藥注射劑中的蛋白質,，由靜脈直接進入血液可引起致敏,，鞣質可引起紅血球凝聚，重金屬能造成蓄積毒性,，樹脂及草酸鹽能產生臟器損傷,，砷鹽能產生神經毒性等等。因此,，嚴格控制中藥注射劑中的雜質及有害物質含量,，對減少不良反應意義重大。
中藥注射劑產業(yè)要生存和發(fā)展,，就必須徹底改變現(xiàn)狀,。首先，應大幅度提高質量標準,，對中藥注射劑進行總成分,、有效成分及有害物質的全方位控制，只有高標準的要求,，才能帶動制造工藝的進步,。
其次，指紋圖譜是控制中藥注射劑質量較為有效的手段,，它的實施將帶動中藥注射劑行業(yè)的全面進步,。因此，在中藥注射劑領域全面實施指紋圖譜,，勢在必行,。對于不能實施者，必須堅決取締,，以凈化市場競爭環(huán)境,，促進中藥注射劑水平的提高。
■中藥注射劑指紋圖譜實施案例
據悉,，注射用雙黃連即將成為我國首個采用指紋圖譜控制產品質量的中藥注射劑，該標準可能將于今年年底進入2005年版藥典增補本,。那么,，注射用雙黃連指紋圖譜是如何實施的呢？
注射用雙黃連指紋圖譜標準實施過程中完成的主要工作有：
一﹑指紋圖譜標準的研究及方法建立
1.原料指紋圖譜標準的建立,；金銀花指紋圖譜的研究,；連翹指紋圖譜的研究；黃芩指紋圖譜的研究,。
2.提取物指紋圖譜標準的建立,；金銀花提取物指紋圖譜的研究；連翹提取物指紋圖譜的研究,；黃芩提取物指紋圖譜的研究,。
3.半成品指紋圖譜標準的建立；成粉前藥液指紋圖譜的研究；成品指紋圖譜標準的建立,。
二,、實施指紋圖譜控制質量應具備的條件
1.原料基地的建立
哈藥集團中藥二廠為注射用雙黃連粉針指紋圖譜的實施，建立了所用原料金銀花,、連翹,、黃芩原料生產基地。金銀花藥源生產基地建立在山東省臨沂地區(qū)平邑縣,，連翹基地建立在山西省運城地區(qū)絳縣,，黃芩建立在河北省張家口地區(qū)。在基地建設中,，企業(yè)對品種,、當地氣候、土壤條件,、水質都進行了嚴格評估,，在藥材的種植、采收,、加工,、養(yǎng)護等管理環(huán)節(jié)均進行規(guī)范化高標準的控制，從而確保原料的穩(wěn)定,、可控,，使成品質量得到充分保障。
2.倉儲條件的保證
為確保投入原料的均一穩(wěn)定,，良好的倉儲環(huán)境是必須具備的,。哈藥集團中藥二廠注射用雙黃連粉針所用原料，均為季節(jié)性采收,。為保證全年均衡生產,，原料的倉儲是關鍵，必須擁有恒溫恒濕自動風循環(huán)倉庫,，確保原料在儲存過程中不發(fā)生改變,。
3.生產過程工藝參數的穩(wěn)定
注射用雙黃連粉針生產工藝過程采用全流程自動控制系統(tǒng)，包括生產過程,、公用工程,、生產設備運行狀態(tài)自動監(jiān)測和控制，工業(yè)電視和車間綜合信息數據采集系統(tǒng)等,。系統(tǒng)采用了國際先進的設備和技術,，設計合理，功能齊全,，并能滿足再擴充的要求,。在生產過程采用了DCS系統(tǒng),，對溶媒﹑溫度﹑壓力﹑時間等工藝參數進行計算機自動控制；對體積﹑濁度﹑PH值等參數在線監(jiān)測,。該生產線是目前世界上惟一用于中藥提取分離生產的全流程自控生產線,。
現(xiàn)代高科技技術和系統(tǒng)的應用，避免了人為因素的影響,，使產品質量均一穩(wěn)定,，收率和合格率提高，并使管理工作信息化,，確保指紋圖譜標準的順利實施,。
三、生產過程中指紋圖譜控制質量的實施
經過對注射用雙黃連指紋圖譜的研究和生產過程的技術改造,，也就初步完成了實施指紋圖譜應具備的技術準備和生產條件,。但在具體實施中是否可行，生產中產品的批與批之間的相似度如何,，還有待進一步研究,。哈藥集團中藥二廠自2004年起，開始在生產過程中采用指紋圖譜進行控制,，并在實施中不斷調整,、改進其技術方法、工藝參數,，截至目前,，已經全部完成了采用指紋圖譜控制產品質量的全部技術研究與生產技術的改造。現(xiàn)在,，哈藥集團中藥二廠生產的注射用雙黃連成品的指紋圖譜相似度可達99.6%以上,。指紋圖譜標準的實施，使哈藥集團中藥二廠中藥粉針的生產水平,、技術水平以及產品質量有了很大的提升,，同時帶動了生產技術與人員素質的提高，為企業(yè)今后的發(fā)展奠定了基礎,。（哈藥集團中藥二廠總工程師 王英新）
