定向分子進化（簡稱DME）突變、重組和選擇,，使進化過程朝著人們需要的方向發(fā)展,。作為近年來在生物學(xué)領(lǐng)域迅猛發(fā)展的一項技術(shù),，DME可生產(chǎn)出更為優(yōu)化的蛋白候選藥物。
在2005年,，全球藥品銷售總額的83%均來自于小分子藥物,，生物技術(shù)藥物（這里特指治療性蛋白和單克隆抗體）的銷售額僅占全球藥品銷售總額的15%。然而根據(jù)預(yù)測顯示,，到2010年,，小分子藥物在藥品銷售總額中的比例將下滑至76%，這主要是由于該類藥物面臨的挑戰(zhàn)越來越多,，尤其是來自非專利藥的競爭逐漸增強,；而生物技術(shù)藥物的占比在2010年卻有望增長至22%。
競爭藥物增多帶來的雙重困擾
種種數(shù)據(jù)均表明,，與小分子藥物相比,，盡管生物技術(shù)藥物未來的市場增長潛力巨大，但在2010年以后,，其市場繼續(xù)擴大的速率卻無法與2005~2010年之間的強勢增長保持同步,，這很大一部分原因是由于生物仿制藥的出現(xiàn)。除此之外,，來自包括治療性蛋白和單克隆抗體在內(nèi)的生物技術(shù)藥物還將不可避免地遭遇自身競爭對手逐漸增多和“目標(biāo)靶點擁擠（target crowding）”等問題的困擾,。在2005~2010年間，有16個新單克隆抗體有望上市,，這將使得市場中的單克隆抗體藥物從30個增加至46個,。而在同樣的時間內(nèi)，治療性蛋白領(lǐng)域也將有13個新藥被推向市場,。
除了市場中生物技術(shù)藥物的數(shù)量會激增以外,，同樣地，由通用名藥物制造商生產(chǎn)且與生物技術(shù)藥物具有相同作用靶點的“類似產(chǎn)品”亦會大量出現(xiàn),。這些作用靶點大都比較集中,，例如CD20、CD22,、CD30,、TNF和VEGF等。因此,，這就造成了在某些靶點作用領(lǐng)域的藥物相對較多而擁擠的局面,。
在這些靶點所作用的領(lǐng)域中，最擁擠的當(dāng)屬抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域了,。如今,，美國強生公司的Remicade（英利昔單抗，infliximab）,、雅培公司的Humira（阿達(dá)木單抗,，adalimumab）和安進公司的Enbrel（依那西普,，etanercept）均已成為抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的王牌治療藥物。然而在未來幾年內(nèi),，針對這一治療領(lǐng)域的其他在研生物技術(shù)藥物亦將紛紛投入市場,，這樣雖說會為疾病的治療添多幾種新選擇，但從另一個角度來看,，僧多粥少的局面也勢必會加速藥物市場的飽和度,，從而加重該治療領(lǐng)域藥物的競爭度。
如此看來,，未來5年內(nèi),，在生物技術(shù)藥物領(lǐng)域共有29個新藥將參與到市場競爭的行列之中，并成為促進未來市場銷售額增長的生力軍,。與此同時,，藥物數(shù)量的增多和競爭領(lǐng)域的集中也意味著在這場市場爭奪戰(zhàn)中，藥物彼此之間的競爭亦會加劇,，再加上來自生物仿制藥的威脅,，在“前有來者、后有追兵”的形勢下,，使得生物技術(shù)藥物市場對更為優(yōu)化的新一代藥物的需求變得尤為強烈,，而利用定向分子進化（directed molecular evolution，簡稱DME）對生物技術(shù)藥物的生命周期進行控制就是可以實現(xiàn)優(yōu)化新一代藥物的技術(shù)之一,。
DME戰(zhàn)略優(yōu)化產(chǎn)生新一代藥物
DME又稱實驗室進化（laboratory evolution）或進化生物技術(shù)（evolutionary biotechnology）,，它旨在體外模擬自然進化機制（突變、重組和選擇）,，使進化過程朝著人們需要的方向發(fā)展,。作為近年來在生物學(xué)領(lǐng)域迅猛發(fā)展的一項技術(shù)，DME可生產(chǎn)出更為優(yōu)化的蛋白候選藥物,。
與現(xiàn)階段的蛋白優(yōu)化技術(shù)相比,，DME是可在早期結(jié)構(gòu)和功能信息缺失的情況下被應(yīng)用的一種方法。在某些方面,，也可被當(dāng)作是為生物技術(shù)藥物量身定做的組合化學(xué)——用于代替（或補充）以已有信息為基礎(chǔ)的優(yōu)化生物技術(shù)藥物的方法,，可被用來探索候選蛋白藥物的“蛋白序列空間”。因此可以說,，DME可能是最能夠詮釋新一代生物技術(shù)藥物的最精確的技術(shù),，它比生物仿制藥物和其他競爭性藥物帶來的威脅對市場的影響更大，同時也將是生物技術(shù)藥物在市場博弈中取勝的重要希望,。
作為一種可優(yōu)化蛋白候選藥物的方法，DME顯示出了巨大的潛力,。它主要有3種模式可供商業(yè)化使用,。第一種模式為“競爭模式”,，在這種模式下，DME公司可鎖定競爭對手已上市的生物技術(shù)藥物和正在開發(fā)中的優(yōu)化品種,，從而為自身正在研發(fā)的產(chǎn)品提供有益幫助,。第二種模式為“協(xié)同模式”，在這種模式下,，DME公司可代表其合作的公司（通常為大型制藥公司）開發(fā)出比第一代生物技術(shù)藥物更為優(yōu)化的新一代的藥物,。作為回報，其合作的公司通常會支付給DME公司一定的合作費用,，從而獲得DME技術(shù)用以控制其第一代生物技術(shù)藥物的生命周期,。第三種模式為“開發(fā)模式”，在這種模式下,，DME公司并非鎖定已上市的生物技術(shù)藥物,，取而代之的是直接應(yīng)用DME技術(shù)優(yōu)化其在研的新型蛋白候選藥物。
現(xiàn)階段,，DME公司中的兩大領(lǐng)頭羊——美國應(yīng)用分子演化公司（AME,，現(xiàn)為禮來公司的子公司）和Maxygen公司，均推崇“競爭模式”并將其應(yīng)用于自身正在研發(fā)的藥物,。AME公司宣稱其正在著力將強生公司的Remicade和瑞士羅氏公司和美國Genentech公司聯(lián)合研制開發(fā)的Rituxan（利妥昔單抗,，rituximab）優(yōu)化成新一代版本的藥物，而Maxygen公司如今也正鉚足了力氣攻克G-CSF,，即當(dāng)前在治療中占優(yōu)勢地位的美國安進公司的Neupogen,。
捷足先登者大嘗甜頭
除了“競爭模式”外，AME公司也同樣采取了“協(xié)同模式”作為其商業(yè)戰(zhàn)略的一部分,，這主要是通過與美國生物公司MedImmune的合作來實現(xiàn)的,，以期用DME技術(shù)優(yōu)化其抗呼吸器官合胞體病毒（RSV）單克隆抗體Synagis（palivizumab）。這項開發(fā)性合作的成果是開發(fā)出了新一代抗RSV單克隆抗體Numax motavizumab）,，其有望于2008年上市,。
MedImmune公司于1999年決定和AME公司聯(lián)手合作以完成對其產(chǎn)品Synagis的優(yōu)化。按照約定,，其將在10年內(nèi)付清給后者的合作報酬,。如今，MedImmune公司已經(jīng)利用DME技術(shù)實現(xiàn)了新一代單克隆抗體的開發(fā),，這也為公司與Synagis的開發(fā)商——美國雅培公司的進一步合作打開了新的局面,，有利于進一步擴大Numax的市場銷售額。
由此可見,，作為一種可被廣泛應(yīng)用以控制生物技術(shù)藥物生命周期的方法,，DME技術(shù)有著不可低估的市場前景和商業(yè)潛力。
國內(nèi)暫時應(yīng)該“聰明地仿制”
現(xiàn)階段,，國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)尚不發(fā)達(dá),，仿制藥在整個醫(yī)藥市場中占居重要地位,，尤其在以研發(fā)力量薄弱、項目重復(fù)建設(shè)現(xiàn)象嚴(yán)重,、特別缺乏自主創(chuàng)新的拳頭產(chǎn)品為特征的生物技術(shù)藥物領(lǐng)域,，新藥研發(fā)一直走不出仿制的陰影。
目前,，我國生物醫(yī)藥技術(shù)藥物申報看似活躍,，實際上完全屬于自主創(chuàng)新的技術(shù)卻很少。據(jù)有關(guān)資料顯示,，2000年9月~2004年9月,，我國共有108個批準(zhǔn)文號的生物制品進行了補充申請，但涉及的主要品種只有重組人干擾素,、重組人紅細(xì)胞生成素,、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人白細(xì)胞介素,、重組人生長激素等數(shù)種,。申報新藥臨床研究的有175個，涉及的主要品種只有流行性感冒病毒裂解疫苗,、注射用重組瑞替普酶（TPA）,、重組人干擾素β-1b等幾個。拿到新藥證書及生產(chǎn)批件的有230個,，但主要品種也只有人神經(jīng)生長因子,、重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子、重組人白介素-11,、重組人白細(xì)胞介素-2和重組人腫瘤壞死因子-NC等幾種,。
與發(fā)達(dá)國家相比，我國的生物實驗室技術(shù)水平差距并不大,，但在產(chǎn)業(yè)化方面的差距卻在逐漸加大——當(dāng)世界有20多種暢銷生物藥時,，我國能生產(chǎn)10種；現(xiàn)在世界上已有140多種生物藥,，我國卻只能生產(chǎn)十幾種,。缺乏自主知識產(chǎn)權(quán)，受技術(shù)條件等各種因素影響,，導(dǎo)致我國制藥企業(yè)在整體上缺乏新藥創(chuàng)新的能力,，因而在現(xiàn)階段必須以生產(chǎn)仿制藥為主才能維持企業(yè)的生存。而為了少擔(dān)風(fēng)險,，各企業(yè)重復(fù)生產(chǎn)又導(dǎo)致產(chǎn)品多集中在同一市場,，從而產(chǎn)生惡性競爭，極大地削弱了我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的整體競爭力。
受條件限制,，如果說現(xiàn)階段我國生物技術(shù)工業(yè)暫時無法擺脫研發(fā)困境而只能以仿制藥為生還情有可原的話,，那么即便是在仿制藥領(lǐng)域，我們大部分生物制藥企業(yè)也缺乏“聰明地仿制”,。其實，在仿制過程中也可產(chǎn)生自主知識產(chǎn)權(quán),，日本就有不少很好的例子：其利用所謂的“蠶食政策”,，不斷地對引進的技術(shù)加以更新、改進,，從而圍繞外國的基本專利,，衍生出許多帶有日本特色的從屬專利。而日本正是通過這些明智的引進和聰明的模仿,，不僅成功地促進了經(jīng)濟的高速增長,，而且使自己成為了世界公認(rèn)的專利大國之一，不斷積累的巨大專利項目反過來又為日本成為世界經(jīng)濟大國奠定了一定的基礎(chǔ),。
他山之石,，可以攻玉。從對這些成功經(jīng)驗的借鑒和反思中,，從全面了解國外生物技術(shù)藥物市場的發(fā)展已向DME技術(shù)邁進的動向中,，長期以來一味走機械仿制路線的國內(nèi)生物制藥企業(yè)們，思路是否可以更開闊一些呢,？
在2005年,，全球藥品銷售總額的83%均來自于小分子藥物,，生物技術(shù)藥物（這里特指治療性蛋白和單克隆抗體）的銷售額僅占全球藥品銷售總額的15%。然而根據(jù)預(yù)測顯示,，到2010年,，小分子藥物在藥品銷售總額中的比例將下滑至76%，這主要是由于該類藥物面臨的挑戰(zhàn)越來越多,，尤其是來自非專利藥的競爭逐漸增強,；而生物技術(shù)藥物的占比在2010年卻有望增長至22%。
競爭藥物增多帶來的雙重困擾
種種數(shù)據(jù)均表明,，與小分子藥物相比,，盡管生物技術(shù)藥物未來的市場增長潛力巨大，但在2010年以后,，其市場繼續(xù)擴大的速率卻無法與2005~2010年之間的強勢增長保持同步,，這很大一部分原因是由于生物仿制藥的出現(xiàn)。除此之外,，來自包括治療性蛋白和單克隆抗體在內(nèi)的生物技術(shù)藥物還將不可避免地遭遇自身競爭對手逐漸增多和“目標(biāo)靶點擁擠（target crowding）”等問題的困擾,。在2005~2010年間，有16個新單克隆抗體有望上市,，這將使得市場中的單克隆抗體藥物從30個增加至46個,。而在同樣的時間內(nèi)，治療性蛋白領(lǐng)域也將有13個新藥被推向市場,。
除了市場中生物技術(shù)藥物的數(shù)量會激增以外,，同樣地，由通用名藥物制造商生產(chǎn)且與生物技術(shù)藥物具有相同作用靶點的“類似產(chǎn)品”亦會大量出現(xiàn),。這些作用靶點大都比較集中,，例如CD20、CD22,、CD30,、TNF和VEGF等。因此,，這就造成了在某些靶點作用領(lǐng)域的藥物相對較多而擁擠的局面,。
在這些靶點所作用的領(lǐng)域中，最擁擠的當(dāng)屬抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域了,。如今,，美國強生公司的Remicade（英利昔單抗，infliximab）,、雅培公司的Humira（阿達(dá)木單抗,，adalimumab）和安進公司的Enbrel（依那西普,，etanercept）均已成為抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的王牌治療藥物。然而在未來幾年內(nèi),，針對這一治療領(lǐng)域的其他在研生物技術(shù)藥物亦將紛紛投入市場,，這樣雖說會為疾病的治療添多幾種新選擇，但從另一個角度來看,，僧多粥少的局面也勢必會加速藥物市場的飽和度,，從而加重該治療領(lǐng)域藥物的競爭度。
如此看來,，未來5年內(nèi),，在生物技術(shù)藥物領(lǐng)域共有29個新藥將參與到市場競爭的行列之中，并成為促進未來市場銷售額增長的生力軍,。與此同時,，藥物數(shù)量的增多和競爭領(lǐng)域的集中也意味著在這場市場爭奪戰(zhàn)中，藥物彼此之間的競爭亦會加劇,，再加上來自生物仿制藥的威脅,，在“前有來者、后有追兵”的形勢下,，使得生物技術(shù)藥物市場對更為優(yōu)化的新一代藥物的需求變得尤為強烈,，而利用定向分子進化（directed molecular evolution，簡稱DME）對生物技術(shù)藥物的生命周期進行控制就是可以實現(xiàn)優(yōu)化新一代藥物的技術(shù)之一,。
DME戰(zhàn)略優(yōu)化產(chǎn)生新一代藥物
DME又稱實驗室進化（laboratory evolution）或進化生物技術(shù)（evolutionary biotechnology）,，它旨在體外模擬自然進化機制（突變、重組和選擇）,，使進化過程朝著人們需要的方向發(fā)展,。作為近年來在生物學(xué)領(lǐng)域迅猛發(fā)展的一項技術(shù)，DME可生產(chǎn)出更為優(yōu)化的蛋白候選藥物,。
與現(xiàn)階段的蛋白優(yōu)化技術(shù)相比,，DME是可在早期結(jié)構(gòu)和功能信息缺失的情況下被應(yīng)用的一種方法。在某些方面,，也可被當(dāng)作是為生物技術(shù)藥物量身定做的組合化學(xué)——用于代替（或補充）以已有信息為基礎(chǔ)的優(yōu)化生物技術(shù)藥物的方法,，可被用來探索候選蛋白藥物的“蛋白序列空間”。因此可以說,，DME可能是最能夠詮釋新一代生物技術(shù)藥物的最精確的技術(shù),，它比生物仿制藥物和其他競爭性藥物帶來的威脅對市場的影響更大，同時也將是生物技術(shù)藥物在市場博弈中取勝的重要希望,。
作為一種可優(yōu)化蛋白候選藥物的方法，DME顯示出了巨大的潛力,。它主要有3種模式可供商業(yè)化使用,。第一種模式為“競爭模式”,，在這種模式下，DME公司可鎖定競爭對手已上市的生物技術(shù)藥物和正在開發(fā)中的優(yōu)化品種,，從而為自身正在研發(fā)的產(chǎn)品提供有益幫助,。第二種模式為“協(xié)同模式”，在這種模式下,，DME公司可代表其合作的公司（通常為大型制藥公司）開發(fā)出比第一代生物技術(shù)藥物更為優(yōu)化的新一代的藥物,。作為回報，其合作的公司通常會支付給DME公司一定的合作費用,，從而獲得DME技術(shù)用以控制其第一代生物技術(shù)藥物的生命周期,。第三種模式為“開發(fā)模式”，在這種模式下,，DME公司并非鎖定已上市的生物技術(shù)藥物,，取而代之的是直接應(yīng)用DME技術(shù)優(yōu)化其在研的新型蛋白候選藥物。
現(xiàn)階段,，DME公司中的兩大領(lǐng)頭羊——美國應(yīng)用分子演化公司（AME,，現(xiàn)為禮來公司的子公司）和Maxygen公司，均推崇“競爭模式”并將其應(yīng)用于自身正在研發(fā)的藥物,。AME公司宣稱其正在著力將強生公司的Remicade和瑞士羅氏公司和美國Genentech公司聯(lián)合研制開發(fā)的Rituxan（利妥昔單抗,，rituximab）優(yōu)化成新一代版本的藥物，而Maxygen公司如今也正鉚足了力氣攻克G-CSF,，即當(dāng)前在治療中占優(yōu)勢地位的美國安進公司的Neupogen,。
捷足先登者大嘗甜頭
除了“競爭模式”外，AME公司也同樣采取了“協(xié)同模式”作為其商業(yè)戰(zhàn)略的一部分,，這主要是通過與美國生物公司MedImmune的合作來實現(xiàn)的,，以期用DME技術(shù)優(yōu)化其抗呼吸器官合胞體病毒（RSV）單克隆抗體Synagis（palivizumab）。這項開發(fā)性合作的成果是開發(fā)出了新一代抗RSV單克隆抗體Numax motavizumab）,，其有望于2008年上市,。
MedImmune公司于1999年決定和AME公司聯(lián)手合作以完成對其產(chǎn)品Synagis的優(yōu)化。按照約定,，其將在10年內(nèi)付清給后者的合作報酬,。如今，MedImmune公司已經(jīng)利用DME技術(shù)實現(xiàn)了新一代單克隆抗體的開發(fā),，這也為公司與Synagis的開發(fā)商——美國雅培公司的進一步合作打開了新的局面,，有利于進一步擴大Numax的市場銷售額。
由此可見,，作為一種可被廣泛應(yīng)用以控制生物技術(shù)藥物生命周期的方法,，DME技術(shù)有著不可低估的市場前景和商業(yè)潛力。
國內(nèi)暫時應(yīng)該“聰明地仿制”
現(xiàn)階段,，國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)尚不發(fā)達(dá),，仿制藥在整個醫(yī)藥市場中占居重要地位,，尤其在以研發(fā)力量薄弱、項目重復(fù)建設(shè)現(xiàn)象嚴(yán)重,、特別缺乏自主創(chuàng)新的拳頭產(chǎn)品為特征的生物技術(shù)藥物領(lǐng)域,，新藥研發(fā)一直走不出仿制的陰影。
目前,，我國生物醫(yī)藥技術(shù)藥物申報看似活躍,，實際上完全屬于自主創(chuàng)新的技術(shù)卻很少。據(jù)有關(guān)資料顯示,，2000年9月~2004年9月,，我國共有108個批準(zhǔn)文號的生物制品進行了補充申請，但涉及的主要品種只有重組人干擾素,、重組人紅細(xì)胞生成素,、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人白細(xì)胞介素,、重組人生長激素等數(shù)種,。申報新藥臨床研究的有175個，涉及的主要品種只有流行性感冒病毒裂解疫苗,、注射用重組瑞替普酶（TPA）,、重組人干擾素β-1b等幾個。拿到新藥證書及生產(chǎn)批件的有230個,，但主要品種也只有人神經(jīng)生長因子,、重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子、重組人白介素-11,、重組人白細(xì)胞介素-2和重組人腫瘤壞死因子-NC等幾種,。
與發(fā)達(dá)國家相比，我國的生物實驗室技術(shù)水平差距并不大,，但在產(chǎn)業(yè)化方面的差距卻在逐漸加大——當(dāng)世界有20多種暢銷生物藥時,，我國能生產(chǎn)10種；現(xiàn)在世界上已有140多種生物藥,，我國卻只能生產(chǎn)十幾種,。缺乏自主知識產(chǎn)權(quán)，受技術(shù)條件等各種因素影響,，導(dǎo)致我國制藥企業(yè)在整體上缺乏新藥創(chuàng)新的能力,，因而在現(xiàn)階段必須以生產(chǎn)仿制藥為主才能維持企業(yè)的生存。而為了少擔(dān)風(fēng)險,，各企業(yè)重復(fù)生產(chǎn)又導(dǎo)致產(chǎn)品多集中在同一市場,，從而產(chǎn)生惡性競爭，極大地削弱了我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的整體競爭力。
受條件限制,，如果說現(xiàn)階段我國生物技術(shù)工業(yè)暫時無法擺脫研發(fā)困境而只能以仿制藥為生還情有可原的話,，那么即便是在仿制藥領(lǐng)域，我們大部分生物制藥企業(yè)也缺乏“聰明地仿制”,。其實，在仿制過程中也可產(chǎn)生自主知識產(chǎn)權(quán),，日本就有不少很好的例子：其利用所謂的“蠶食政策”,，不斷地對引進的技術(shù)加以更新、改進,，從而圍繞外國的基本專利,，衍生出許多帶有日本特色的從屬專利。而日本正是通過這些明智的引進和聰明的模仿,，不僅成功地促進了經(jīng)濟的高速增長,，而且使自己成為了世界公認(rèn)的專利大國之一，不斷積累的巨大專利項目反過來又為日本成為世界經(jīng)濟大國奠定了一定的基礎(chǔ),。
他山之石,，可以攻玉。從對這些成功經(jīng)驗的借鑒和反思中,，從全面了解國外生物技術(shù)藥物市場的發(fā)展已向DME技術(shù)邁進的動向中,，長期以來一味走機械仿制路線的國內(nèi)生物制藥企業(yè)們，思路是否可以更開闊一些呢,？
