有分析師預(yù)計(jì),，單克隆抗體藥物在未來10來年內(nèi)將會(huì)是國(guó)外生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的主旋律,，隨著目前已上市品種銷售額的不斷增長(zhǎng)及新品種的上市,，單克隆抗體藥物市場(chǎng)將會(huì)迅速攀升,。由于單克隆抗體藥物開發(fā)技術(shù)門檻高,，投資大,，因此強(qiáng)大的資金后盾將是國(guó)內(nèi)企業(yè)成功涉足這一領(lǐng)域的基本保障,。
自從1982年第一個(gè)基因工程產(chǎn)品——重組人胰島素在美國(guó)上市以來,，國(guó)外生物醫(yī)藥發(fā)展迅速,，年均增長(zhǎng)率超過30%,，遠(yuǎn)高于整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)年8%的增長(zhǎng)率,。在國(guó)內(nèi),，雖然單克隆抗體藥物的研發(fā)已經(jīng)邁出了第一步,，但由于技術(shù)門檻較高，國(guó)內(nèi)藥企要想挖到單克隆抗體藥物這個(gè)金礦仍有很長(zhǎng)的一段路要走,。
國(guó)際研發(fā)一路高歌
根據(jù)Datamonitor的統(tǒng)計(jì),，2004年全球治療性蛋白藥物銷售額約占整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的10%,，達(dá)到550億美元,。生物醫(yī)藥不僅在銷售上,，而且在未來藥物的研究開發(fā)中,，都已經(jīng)成為了醫(yī)藥行業(yè)重要的發(fā)展方向。
1986年,，由Ortho開發(fā)、用于治療器官移植出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的世界上首個(gè)單克隆抗體藥物——抗CD3單抗OKT3獲得了FDA在美國(guó)上市的批準(zhǔn),，由此拉開了單克隆抗體藥物發(fā)展的序幕。20年后的今天,，單克隆抗體藥物已經(jīng)成為生物醫(yī)藥最重要的發(fā)展領(lǐng)域,，到2006年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)23個(gè)治療性單克隆抗體藥物,。
在2004年,，治療性蛋白藥物市場(chǎng)銷售額達(dá)到550億美元。在該年度,，共有22個(gè)單克隆抗體藥物上市銷售,；根據(jù)各個(gè)已上市單克隆抗體藥物銷售統(tǒng)計(jì)，其銷售額達(dá)到了103億美元,，其中8種銷售額最大的單克隆抗體藥物的銷售額達(dá)到了101億美元,。這8種單克隆抗體藥物在2005年銷售額達(dá)到了130億美元（見表1），目前單克隆抗體藥物市場(chǎng)主要由這8種藥物創(chuàng)造,，其中Remicade,、Rituxan、Herceptin,、Humira,、Avastin,、Synagis等6個(gè)品種進(jìn)入了重磅炸彈級(jí)藥物行列,。
Pharmaceutical Business的研究報(bào)告指出,，單克隆抗體藥物市場(chǎng)作為制藥行業(yè)中增長(zhǎng)最快、獲利最大的市場(chǎng)之一,，其2003和2004年間的增長(zhǎng)率已經(jīng)達(dá)到了48.1%,。該報(bào)告還預(yù)測(cè)，由于受從嵌合體,、人源化到完全人源化抗體等一系列技術(shù)發(fā)展的推動(dòng),，2010年的單克隆抗體藥物銷售額將達(dá)到303億美元,。
由于單克隆抗體藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)迅速,，研發(fā)成功率較高,，效果明確,，因此其已經(jīng)成為生物醫(yī)藥的重要開發(fā)領(lǐng)域,，而且吸引著越來越多的廠家加入該研究開發(fā)領(lǐng)域,。根據(jù)美國(guó)制藥商協(xié)會(huì)（PhRMA）的調(diào)研報(bào)告，單克隆抗體占據(jù)處于臨床研究階段的生物藥的比例從2002年的20%及2004年的23%,，升至2006年的34%,，表明了單克隆抗體藥物將會(huì)占據(jù)越來越重要的地位,。
目前,，Genentech是世界上最主要的單克隆抗體藥物開發(fā)商及制造商,，Genentech擁有Rituxan,、Herceptin、Avastin,、Xolair4個(gè)單抗藥物,，占2004年度單克隆抗體藥物市場(chǎng)銷售額的48.6%。1990年,，羅氏獲得了Genentech的控股權(quán)地位,，自此，Genentech與羅氏的戰(zhàn)略同盟關(guān)系形成,，羅氏主要負(fù)責(zé)在美國(guó)市場(chǎng)以外的地區(qū)銷售Genentech公司的產(chǎn)品,，而 Genentech負(fù)責(zé)在美國(guó)市場(chǎng)（有時(shí)包括日本市場(chǎng)）銷售其產(chǎn)品。
除了Genentech外,，其他重要的單克隆抗體生產(chǎn)及開發(fā)商有Biogen IDEC,、強(qiáng)生、雅培,、諾華,、ImClone、MedImmune,、安進(jìn),、禮來、CAT等,，以及Boehringer Ingelheim,、Lonza兩個(gè)重要的單抗藥物代工廠,，這兩個(gè)代工廠已經(jīng)占據(jù)了國(guó)際上單克隆抗體藥物代工的主要市場(chǎng)。
目前已經(jīng)上市的單克隆抗體藥物都是使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá),，使用最多的是CHO及NSO兩個(gè)細(xì)胞系,。在國(guó)外，哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)酵罐往往在2000L以上,，甚至達(dá)到了15000L,。根據(jù)摩根斯坦利的調(diào)研報(bào)告，2002年全世界哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)酵罐體積約47.5萬L（只統(tǒng)計(jì)2000L以上發(fā)酵罐）,，到目前估計(jì)達(dá)到了150萬L,。其中Genentech擁有的產(chǎn)能最大，在2006年,，Genentech目前已有37萬L,，還正在將位于Vacaville的生產(chǎn)基地再擴(kuò)建20萬L產(chǎn)能，預(yù)計(jì)2009年前完工,。
國(guó)內(nèi)技術(shù)壁壘有待攻破
我國(guó)單克隆抗體藥品領(lǐng)域與國(guó)外差距較大,，國(guó)外已上市的大部分單克隆抗體藥物國(guó)內(nèi)都沒有實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化。對(duì)于國(guó)內(nèi)單克隆抗體藥物品種未能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,，并不是由于受到專利限制,，而是由于技術(shù)難度大、生產(chǎn)成本過高,。
國(guó)內(nèi)廠家已經(jīng)上市的單克隆抗體藥物品種很少,，技術(shù)平臺(tái)低，都是鼠源性單克隆抗體,。在申報(bào)階段的單克隆抗體藥物主要為嵌合抗體及人源化單克隆抗體,，還沒有全人源抗體申報(bào)。國(guó)外幾種重要的單克隆抗體,，如Rituxan,、Herceptin等也進(jìn)入了我國(guó)市場(chǎng)，而且還有其他產(chǎn)品將陸續(xù)登陸我國(guó),。
單克隆抗體藥物開發(fā)與化學(xué)藥物相比有不少優(yōu)越性,，目前絕大多數(shù)的單克隆抗體藥物的靶標(biāo)沒有專利保護(hù)或者專利已經(jīng)過了有效保護(hù)期，而且可以針對(duì)同一靶標(biāo)開發(fā)出具有相同療效的不同單克隆抗體,，但又不侵犯他人專利,。另外，單克隆抗體藥物由于針對(duì)性強(qiáng),，開發(fā)臨床研究失敗的風(fēng)險(xiǎn)較小,，這都是有利之處。目前，國(guó)內(nèi)已有不少公司在開發(fā)治療性單克隆抗體藥物,，研究開發(fā)主要集中在上海,、北京、西安,、深圳等地,。主要的研發(fā)公司有上海中信國(guó)健、上海張江生物,、上海美恩,、北京百泰生物以及深圳龍瑞藥業(yè)，其中,，北京百泰及上海美恩的產(chǎn)品都已經(jīng)獲得了新藥證書,。北京百泰的人源化單抗h-R3技術(shù)來源于古巴醫(yī)學(xué)免疫中心，該公司已經(jīng)建成一條750L發(fā)酵罐生產(chǎn)線,，但目前該產(chǎn)品還沒有上市銷售,。國(guó)內(nèi)單克隆抗體研究產(chǎn)品線最豐富的是中信國(guó)健，該公司總投資逾10億元,，擁有雄厚的資金及技術(shù)實(shí)力,。
雖然單克隆抗體藥物在國(guó)外發(fā)展如荼似火,，但是對(duì)于國(guó)內(nèi)來說依然是有很高的技術(shù)門檻,。首先，國(guó)內(nèi)開發(fā)的單克隆抗體在人源化程度上落后于國(guó)外,，發(fā)達(dá)國(guó)家開發(fā)的單克隆抗體大部分都是人源化及全人源單克隆抗體,，而國(guó)內(nèi)目前上市的都為鼠源單克隆抗體，在開發(fā)的有嵌合抗體及人源化抗體,。其次,，國(guó)內(nèi)很多實(shí)驗(yàn)室，真核細(xì)胞中抗體表達(dá)量在1mg/L以下,，很難用于生產(chǎn),。僅個(gè)別實(shí)驗(yàn)室在對(duì)載體進(jìn)行改造后，抗體表達(dá)量達(dá)到60-100mg/L,，而在發(fā)達(dá)國(guó)家,，抗體的表達(dá)水平在100~4000mg/L之間，往往達(dá)到g/L水平,。最后,，國(guó)內(nèi)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)放大工藝還未解決，我國(guó)動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)模普遍在80L以下,，個(gè)別抗體及疫苗生產(chǎn)達(dá)到500L,，培養(yǎng)方式大多采用微載體培養(yǎng)，連續(xù)灌流和流加培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)化工藝尚在形成之中，在國(guó)外單克隆抗體藥物生產(chǎn)一般都使用2000~10000L,，甚至15000L發(fā)酵罐生產(chǎn),。
自從1982年第一個(gè)基因工程產(chǎn)品——重組人胰島素在美國(guó)上市以來,，國(guó)外生物醫(yī)藥發(fā)展迅速,，年均增長(zhǎng)率超過30%,，遠(yuǎn)高于整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)年8%的增長(zhǎng)率,。在國(guó)內(nèi),，雖然單克隆抗體藥物的研發(fā)已經(jīng)邁出了第一步,，但由于技術(shù)門檻較高，國(guó)內(nèi)藥企要想挖到單克隆抗體藥物這個(gè)金礦仍有很長(zhǎng)的一段路要走,。
國(guó)際研發(fā)一路高歌
根據(jù)Datamonitor的統(tǒng)計(jì),，2004年全球治療性蛋白藥物銷售額約占整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的10%,，達(dá)到550億美元,。生物醫(yī)藥不僅在銷售上,，而且在未來藥物的研究開發(fā)中,，都已經(jīng)成為了醫(yī)藥行業(yè)重要的發(fā)展方向。
1986年,，由Ortho開發(fā)、用于治療器官移植出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的世界上首個(gè)單克隆抗體藥物——抗CD3單抗OKT3獲得了FDA在美國(guó)上市的批準(zhǔn),，由此拉開了單克隆抗體藥物發(fā)展的序幕。20年后的今天,，單克隆抗體藥物已經(jīng)成為生物醫(yī)藥最重要的發(fā)展領(lǐng)域,，到2006年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)23個(gè)治療性單克隆抗體藥物,。
在2004年,，治療性蛋白藥物市場(chǎng)銷售額達(dá)到550億美元。在該年度,，共有22個(gè)單克隆抗體藥物上市銷售,；根據(jù)各個(gè)已上市單克隆抗體藥物銷售統(tǒng)計(jì)，其銷售額達(dá)到了103億美元,，其中8種銷售額最大的單克隆抗體藥物的銷售額達(dá)到了101億美元,。這8種單克隆抗體藥物在2005年銷售額達(dá)到了130億美元（見表1），目前單克隆抗體藥物市場(chǎng)主要由這8種藥物創(chuàng)造,，其中Remicade,、Rituxan、Herceptin,、Humira,、Avastin,、Synagis等6個(gè)品種進(jìn)入了重磅炸彈級(jí)藥物行列,。
Pharmaceutical Business的研究報(bào)告指出,，單克隆抗體藥物市場(chǎng)作為制藥行業(yè)中增長(zhǎng)最快、獲利最大的市場(chǎng)之一,，其2003和2004年間的增長(zhǎng)率已經(jīng)達(dá)到了48.1%,。該報(bào)告還預(yù)測(cè)，由于受從嵌合體,、人源化到完全人源化抗體等一系列技術(shù)發(fā)展的推動(dòng),，2010年的單克隆抗體藥物銷售額將達(dá)到303億美元,。
由于單克隆抗體藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)迅速,，研發(fā)成功率較高,，效果明確,，因此其已經(jīng)成為生物醫(yī)藥的重要開發(fā)領(lǐng)域,，而且吸引著越來越多的廠家加入該研究開發(fā)領(lǐng)域,。根據(jù)美國(guó)制藥商協(xié)會(huì)（PhRMA）的調(diào)研報(bào)告，單克隆抗體占據(jù)處于臨床研究階段的生物藥的比例從2002年的20%及2004年的23%,，升至2006年的34%,，表明了單克隆抗體藥物將會(huì)占據(jù)越來越重要的地位,。
目前,，Genentech是世界上最主要的單克隆抗體藥物開發(fā)商及制造商,，Genentech擁有Rituxan,、Herceptin、Avastin,、Xolair4個(gè)單抗藥物,，占2004年度單克隆抗體藥物市場(chǎng)銷售額的48.6%。1990年,，羅氏獲得了Genentech的控股權(quán)地位,，自此，Genentech與羅氏的戰(zhàn)略同盟關(guān)系形成,，羅氏主要負(fù)責(zé)在美國(guó)市場(chǎng)以外的地區(qū)銷售Genentech公司的產(chǎn)品,，而 Genentech負(fù)責(zé)在美國(guó)市場(chǎng)（有時(shí)包括日本市場(chǎng)）銷售其產(chǎn)品。
除了Genentech外,，其他重要的單克隆抗體生產(chǎn)及開發(fā)商有Biogen IDEC,、強(qiáng)生、雅培,、諾華,、ImClone、MedImmune,、安進(jìn),、禮來、CAT等,，以及Boehringer Ingelheim,、Lonza兩個(gè)重要的單抗藥物代工廠,，這兩個(gè)代工廠已經(jīng)占據(jù)了國(guó)際上單克隆抗體藥物代工的主要市場(chǎng)。
目前已經(jīng)上市的單克隆抗體藥物都是使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá),，使用最多的是CHO及NSO兩個(gè)細(xì)胞系,。在國(guó)外，哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)酵罐往往在2000L以上,，甚至達(dá)到了15000L,。根據(jù)摩根斯坦利的調(diào)研報(bào)告，2002年全世界哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)酵罐體積約47.5萬L（只統(tǒng)計(jì)2000L以上發(fā)酵罐）,，到目前估計(jì)達(dá)到了150萬L,。其中Genentech擁有的產(chǎn)能最大，在2006年,，Genentech目前已有37萬L,，還正在將位于Vacaville的生產(chǎn)基地再擴(kuò)建20萬L產(chǎn)能，預(yù)計(jì)2009年前完工,。
國(guó)內(nèi)技術(shù)壁壘有待攻破
我國(guó)單克隆抗體藥品領(lǐng)域與國(guó)外差距較大,，國(guó)外已上市的大部分單克隆抗體藥物國(guó)內(nèi)都沒有實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化。對(duì)于國(guó)內(nèi)單克隆抗體藥物品種未能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,，并不是由于受到專利限制,，而是由于技術(shù)難度大、生產(chǎn)成本過高,。
國(guó)內(nèi)廠家已經(jīng)上市的單克隆抗體藥物品種很少,，技術(shù)平臺(tái)低，都是鼠源性單克隆抗體,。在申報(bào)階段的單克隆抗體藥物主要為嵌合抗體及人源化單克隆抗體,，還沒有全人源抗體申報(bào)。國(guó)外幾種重要的單克隆抗體,，如Rituxan,、Herceptin等也進(jìn)入了我國(guó)市場(chǎng)，而且還有其他產(chǎn)品將陸續(xù)登陸我國(guó),。
單克隆抗體藥物開發(fā)與化學(xué)藥物相比有不少優(yōu)越性,，目前絕大多數(shù)的單克隆抗體藥物的靶標(biāo)沒有專利保護(hù)或者專利已經(jīng)過了有效保護(hù)期，而且可以針對(duì)同一靶標(biāo)開發(fā)出具有相同療效的不同單克隆抗體,，但又不侵犯他人專利,。另外，單克隆抗體藥物由于針對(duì)性強(qiáng),，開發(fā)臨床研究失敗的風(fēng)險(xiǎn)較小,，這都是有利之處。目前，國(guó)內(nèi)已有不少公司在開發(fā)治療性單克隆抗體藥物,，研究開發(fā)主要集中在上海,、北京、西安,、深圳等地,。主要的研發(fā)公司有上海中信國(guó)健、上海張江生物,、上海美恩,、北京百泰生物以及深圳龍瑞藥業(yè)，其中,，北京百泰及上海美恩的產(chǎn)品都已經(jīng)獲得了新藥證書,。北京百泰的人源化單抗h-R3技術(shù)來源于古巴醫(yī)學(xué)免疫中心，該公司已經(jīng)建成一條750L發(fā)酵罐生產(chǎn)線,，但目前該產(chǎn)品還沒有上市銷售,。國(guó)內(nèi)單克隆抗體研究產(chǎn)品線最豐富的是中信國(guó)健，該公司總投資逾10億元,，擁有雄厚的資金及技術(shù)實(shí)力,。
雖然單克隆抗體藥物在國(guó)外發(fā)展如荼似火,，但是對(duì)于國(guó)內(nèi)來說依然是有很高的技術(shù)門檻,。首先，國(guó)內(nèi)開發(fā)的單克隆抗體在人源化程度上落后于國(guó)外,，發(fā)達(dá)國(guó)家開發(fā)的單克隆抗體大部分都是人源化及全人源單克隆抗體,，而國(guó)內(nèi)目前上市的都為鼠源單克隆抗體，在開發(fā)的有嵌合抗體及人源化抗體,。其次,，國(guó)內(nèi)很多實(shí)驗(yàn)室，真核細(xì)胞中抗體表達(dá)量在1mg/L以下,，很難用于生產(chǎn),。僅個(gè)別實(shí)驗(yàn)室在對(duì)載體進(jìn)行改造后，抗體表達(dá)量達(dá)到60-100mg/L,，而在發(fā)達(dá)國(guó)家,，抗體的表達(dá)水平在100~4000mg/L之間，往往達(dá)到g/L水平,。最后,，國(guó)內(nèi)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)放大工藝還未解決，我國(guó)動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)模普遍在80L以下,，個(gè)別抗體及疫苗生產(chǎn)達(dá)到500L,，培養(yǎng)方式大多采用微載體培養(yǎng)，連續(xù)灌流和流加培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)化工藝尚在形成之中，在國(guó)外單克隆抗體藥物生產(chǎn)一般都使用2000~10000L,，甚至15000L發(fā)酵罐生產(chǎn),。
