有分析師預(yù)計,，單克隆抗體藥物在未來10來年內(nèi)將會是國外生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的主旋律，隨著目前已上市品種銷售額的不斷增長及新品種的上市,，單克隆抗體藥物市場將會迅速攀升,。由于單克隆抗體藥物開發(fā)技術(shù)門檻高,，投資大，因此強大的資金后盾將是國內(nèi)企業(yè)成功涉足這一領(lǐng)域的基本保障,。
自從1982年第一個基因工程產(chǎn)品——重組人胰島素在美國上市以來,，國外生物醫(yī)藥發(fā)展迅速，年均增長率超過30%,，遠高于整個醫(yī)藥行業(yè)年8%的增長率,。在國內(nèi)，雖然單克隆抗體藥物的研發(fā)已經(jīng)邁出了第一步,，但由于技術(shù)門檻較高,，國內(nèi)藥企要想挖到單克隆抗體藥物這個金礦仍有很長的一段路要走。
國際研發(fā)一路高歌
根據(jù)Datamonitor的統(tǒng)計,，2004年全球治療性蛋白藥物銷售額約占整個醫(yī)藥行業(yè)的10%,，達到550億美元。生物醫(yī)藥不僅在銷售上,，而且在未來藥物的研究開發(fā)中,，都已經(jīng)成為了醫(yī)藥行業(yè)重要的發(fā)展方向。
1986年,，由Ortho開發(fā),、用于治療器官移植出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的世界上首個單克隆抗體藥物——抗CD3單抗OKT3獲得了FDA在美國上市的批準(zhǔn)，由此拉開了單克隆抗體藥物發(fā)展的序幕,。20年后的今天,，單克隆抗體藥物已經(jīng)成為生物醫(yī)藥最重要的發(fā)展領(lǐng)域，到2006年,，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)23個治療性單克隆抗體藥物,。
在2004年，治療性蛋白藥物市場銷售額達到550億美元,。在該年度,，共有22個單克隆抗體藥物上市銷售,；根據(jù)各個已上市單克隆抗體藥物銷售統(tǒng)計，其銷售額達到了103億美元,，其中8種銷售額最大的單克隆抗體藥物的銷售額達到了101億美元,。這8種單克隆抗體藥物在2005年銷售額達到了130億美元（見表1），目前單克隆抗體藥物市場主要由這8種藥物創(chuàng)造,，其中Remicade,、Rituxan、Herceptin,、Humira、Avastin,、Synagis等6個品種進入了重磅炸彈級藥物行列,。
Pharmaceutical Business的研究報告指出，單克隆抗體藥物市場作為制藥行業(yè)中增長最快,、獲利最大的市場之一,，其2003和2004年間的增長率已經(jīng)達到了48.1%。該報告還預(yù)測,，由于受從嵌合體,、人源化到完全人源化抗體等一系列技術(shù)發(fā)展的推動，2010年的單克隆抗體藥物銷售額將達到303億美元,。
由于單克隆抗體藥物市場增長迅速,，研發(fā)成功率較高，效果明確,，因此其已經(jīng)成為生物醫(yī)藥的重要開發(fā)領(lǐng)域,，而且吸引著越來越多的廠家加入該研究開發(fā)領(lǐng)域。根據(jù)美國制藥商協(xié)會（PhRMA）的調(diào)研報告,，單克隆抗體占據(jù)處于臨床研究階段的生物藥的比例從2002年的20%及2004年的23%,，升至2006年的34%,，表明了單克隆抗體藥物將會占據(jù)越來越重要的地位,。
目前，Genentech是世界上最主要的單克隆抗體藥物開發(fā)商及制造商,，Genentech擁有Rituxan、Herceptin,、Avastin,、Xolair4個單抗藥物，占2004年度單克隆抗體藥物市場銷售額的48.6%,。1990年,，羅氏獲得了Genentech的控股權(quán)地位，自此，Genentech與羅氏的戰(zhàn)略同盟關(guān)系形成,，羅氏主要負(fù)責(zé)在美國市場以外的地區(qū)銷售Genentech公司的產(chǎn)品,，而 Genentech負(fù)責(zé)在美國市場（有時包括日本市場）銷售其產(chǎn)品。
除了Genentech外,，其他重要的單克隆抗體生產(chǎn)及開發(fā)商有Biogen IDEC,、強生、雅培,、諾華,、ImClone、MedImmune,、安進,、禮來、CAT等,，以及Boehringer Ingelheim,、Lonza兩個重要的單抗藥物代工廠，這兩個代工廠已經(jīng)占據(jù)了國際上單克隆抗體藥物代工的主要市場,。
目前已經(jīng)上市的單克隆抗體藥物都是使用哺乳動物細胞表達,，使用最多的是CHO及NSO兩個細胞系。在國外,，哺乳動物細胞培養(yǎng)發(fā)酵罐往往在2000L以上,，甚至達到了15000L。根據(jù)摩根斯坦利的調(diào)研報告,，2002年全世界哺乳動物細胞培養(yǎng)發(fā)酵罐體積約47.5萬L（只統(tǒng)計2000L以上發(fā)酵罐）,，到目前估計達到了150萬L。其中Genentech擁有的產(chǎn)能最大,，在2006年,，Genentech目前已有37萬L，還正在將位于Vacaville的生產(chǎn)基地再擴建20萬L產(chǎn)能,，預(yù)計2009年前完工,。
國內(nèi)技術(shù)壁壘有待攻破
我國單克隆抗體藥品領(lǐng)域與國外差距較大，國外已上市的大部分單克隆抗體藥物國內(nèi)都沒有實現(xiàn)國產(chǎn)化,。對于國內(nèi)單克隆抗體藥物品種未能實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,，并不是由于受到專利限制，而是由于技術(shù)難度大,、生產(chǎn)成本過高,。
國內(nèi)廠家已經(jīng)上市的單克隆抗體藥物品種很少，技術(shù)平臺低,，都是鼠源性單克隆抗體,。在申報階段的單克隆抗體藥物主要為嵌合抗體及人源化單克隆抗體,，還沒有全人源抗體申報。國外幾種重要的單克隆抗體,，如Rituxan,、Herceptin等也進入了我國市場，而且還有其他產(chǎn)品將陸續(xù)登陸我國,。
單克隆抗體藥物開發(fā)與化學(xué)藥物相比有不少優(yōu)越性,，目前絕大多數(shù)的單克隆抗體藥物的靶標(biāo)沒有專利保護或者專利已經(jīng)過了有效保護期，而且可以針對同一靶標(biāo)開發(fā)出具有相同療效的不同單克隆抗體,，但又不侵犯他人專利,。另外，單克隆抗體藥物由于針對性強,，開發(fā)臨床研究失敗的風(fēng)險較小,，這都是有利之處。目前,，國內(nèi)已有不少公司在開發(fā)治療性單克隆抗體藥物，研究開發(fā)主要集中在上海,、北京,、西安、深圳等地,。主要的研發(fā)公司有上海中信國健,、上海張江生物、上海美恩,、北京百泰生物以及深圳龍瑞藥業(yè),，其中，北京百泰及上海美恩的產(chǎn)品都已經(jīng)獲得了新藥證書,。北京百泰的人源化單抗h-R3技術(shù)來源于古巴醫(yī)學(xué)免疫中心,，該公司已經(jīng)建成一條750L發(fā)酵罐生產(chǎn)線，但目前該產(chǎn)品還沒有上市銷售,。國內(nèi)單克隆抗體研究產(chǎn)品線最豐富的是中信國健,，該公司總投資逾10億元，擁有雄厚的資金及技術(shù)實力,。
雖然單克隆抗體藥物在國外發(fā)展如荼似火,，但是對于國內(nèi)來說依然是有很高的技術(shù)門檻。首先,，國內(nèi)開發(fā)的單克隆抗體在人源化程度上落后于國外,，發(fā)達國家開發(fā)的單克隆抗體大部分都是人源化及全人源單克隆抗體，而國內(nèi)目前上市的都為鼠源單克隆抗體,，在開發(fā)的有嵌合抗體及人源化抗體,。其次,，國內(nèi)很多實驗室，真核細胞中抗體表達量在1mg/L以下,，很難用于生產(chǎn),。僅個別實驗室在對載體進行改造后，抗體表達量達到60-100mg/L,，而在發(fā)達國家,，抗體的表達水平在100~4000mg/L之間，往往達到g/L水平,。最后,，國內(nèi)的哺乳動物細胞培養(yǎng)放大工藝還未解決，我國動物細胞培養(yǎng)規(guī)模普遍在80L以下,，個別抗體及疫苗生產(chǎn)達到500L,，培養(yǎng)方式大多采用微載體培養(yǎng)，連續(xù)灌流和流加培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)化工藝尚在形成之中,，在國外單克隆抗體藥物生產(chǎn)一般都使用2000~10000L,，甚至15000L發(fā)酵罐生產(chǎn)。
自從1982年第一個基因工程產(chǎn)品——重組人胰島素在美國上市以來,，國外生物醫(yī)藥發(fā)展迅速，年均增長率超過30%,，遠高于整個醫(yī)藥行業(yè)年8%的增長率,。在國內(nèi)，雖然單克隆抗體藥物的研發(fā)已經(jīng)邁出了第一步,，但由于技術(shù)門檻較高,，國內(nèi)藥企要想挖到單克隆抗體藥物這個金礦仍有很長的一段路要走。
國際研發(fā)一路高歌
根據(jù)Datamonitor的統(tǒng)計,，2004年全球治療性蛋白藥物銷售額約占整個醫(yī)藥行業(yè)的10%,，達到550億美元。生物醫(yī)藥不僅在銷售上,，而且在未來藥物的研究開發(fā)中,，都已經(jīng)成為了醫(yī)藥行業(yè)重要的發(fā)展方向。
1986年,，由Ortho開發(fā),、用于治療器官移植出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的世界上首個單克隆抗體藥物——抗CD3單抗OKT3獲得了FDA在美國上市的批準(zhǔn)，由此拉開了單克隆抗體藥物發(fā)展的序幕,。20年后的今天,，單克隆抗體藥物已經(jīng)成為生物醫(yī)藥最重要的發(fā)展領(lǐng)域，到2006年,，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)23個治療性單克隆抗體藥物,。
在2004年，治療性蛋白藥物市場銷售額達到550億美元,。在該年度,，共有22個單克隆抗體藥物上市銷售,；根據(jù)各個已上市單克隆抗體藥物銷售統(tǒng)計，其銷售額達到了103億美元,，其中8種銷售額最大的單克隆抗體藥物的銷售額達到了101億美元,。這8種單克隆抗體藥物在2005年銷售額達到了130億美元（見表1），目前單克隆抗體藥物市場主要由這8種藥物創(chuàng)造,，其中Remicade,、Rituxan、Herceptin,、Humira、Avastin,、Synagis等6個品種進入了重磅炸彈級藥物行列,。
Pharmaceutical Business的研究報告指出，單克隆抗體藥物市場作為制藥行業(yè)中增長最快,、獲利最大的市場之一,，其2003和2004年間的增長率已經(jīng)達到了48.1%。該報告還預(yù)測,，由于受從嵌合體,、人源化到完全人源化抗體等一系列技術(shù)發(fā)展的推動，2010年的單克隆抗體藥物銷售額將達到303億美元,。
由于單克隆抗體藥物市場增長迅速,，研發(fā)成功率較高，效果明確,，因此其已經(jīng)成為生物醫(yī)藥的重要開發(fā)領(lǐng)域,，而且吸引著越來越多的廠家加入該研究開發(fā)領(lǐng)域。根據(jù)美國制藥商協(xié)會（PhRMA）的調(diào)研報告,，單克隆抗體占據(jù)處于臨床研究階段的生物藥的比例從2002年的20%及2004年的23%,，升至2006年的34%,，表明了單克隆抗體藥物將會占據(jù)越來越重要的地位,。
目前，Genentech是世界上最主要的單克隆抗體藥物開發(fā)商及制造商,，Genentech擁有Rituxan、Herceptin,、Avastin,、Xolair4個單抗藥物，占2004年度單克隆抗體藥物市場銷售額的48.6%,。1990年,，羅氏獲得了Genentech的控股權(quán)地位，自此，Genentech與羅氏的戰(zhàn)略同盟關(guān)系形成,，羅氏主要負(fù)責(zé)在美國市場以外的地區(qū)銷售Genentech公司的產(chǎn)品,，而 Genentech負(fù)責(zé)在美國市場（有時包括日本市場）銷售其產(chǎn)品。
除了Genentech外,，其他重要的單克隆抗體生產(chǎn)及開發(fā)商有Biogen IDEC,、強生、雅培,、諾華,、ImClone、MedImmune,、安進,、禮來、CAT等,，以及Boehringer Ingelheim,、Lonza兩個重要的單抗藥物代工廠，這兩個代工廠已經(jīng)占據(jù)了國際上單克隆抗體藥物代工的主要市場,。
目前已經(jīng)上市的單克隆抗體藥物都是使用哺乳動物細胞表達,，使用最多的是CHO及NSO兩個細胞系。在國外,，哺乳動物細胞培養(yǎng)發(fā)酵罐往往在2000L以上,，甚至達到了15000L。根據(jù)摩根斯坦利的調(diào)研報告,，2002年全世界哺乳動物細胞培養(yǎng)發(fā)酵罐體積約47.5萬L（只統(tǒng)計2000L以上發(fā)酵罐）,，到目前估計達到了150萬L。其中Genentech擁有的產(chǎn)能最大,，在2006年,，Genentech目前已有37萬L，還正在將位于Vacaville的生產(chǎn)基地再擴建20萬L產(chǎn)能,，預(yù)計2009年前完工,。
國內(nèi)技術(shù)壁壘有待攻破
我國單克隆抗體藥品領(lǐng)域與國外差距較大，國外已上市的大部分單克隆抗體藥物國內(nèi)都沒有實現(xiàn)國產(chǎn)化,。對于國內(nèi)單克隆抗體藥物品種未能實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,，并不是由于受到專利限制，而是由于技術(shù)難度大,、生產(chǎn)成本過高,。
國內(nèi)廠家已經(jīng)上市的單克隆抗體藥物品種很少，技術(shù)平臺低,，都是鼠源性單克隆抗體,。在申報階段的單克隆抗體藥物主要為嵌合抗體及人源化單克隆抗體,，還沒有全人源抗體申報。國外幾種重要的單克隆抗體,，如Rituxan,、Herceptin等也進入了我國市場，而且還有其他產(chǎn)品將陸續(xù)登陸我國,。
單克隆抗體藥物開發(fā)與化學(xué)藥物相比有不少優(yōu)越性,，目前絕大多數(shù)的單克隆抗體藥物的靶標(biāo)沒有專利保護或者專利已經(jīng)過了有效保護期，而且可以針對同一靶標(biāo)開發(fā)出具有相同療效的不同單克隆抗體,，但又不侵犯他人專利,。另外，單克隆抗體藥物由于針對性強,，開發(fā)臨床研究失敗的風(fēng)險較小,，這都是有利之處。目前,，國內(nèi)已有不少公司在開發(fā)治療性單克隆抗體藥物，研究開發(fā)主要集中在上海,、北京,、西安、深圳等地,。主要的研發(fā)公司有上海中信國健,、上海張江生物、上海美恩,、北京百泰生物以及深圳龍瑞藥業(yè),，其中，北京百泰及上海美恩的產(chǎn)品都已經(jīng)獲得了新藥證書,。北京百泰的人源化單抗h-R3技術(shù)來源于古巴醫(yī)學(xué)免疫中心,，該公司已經(jīng)建成一條750L發(fā)酵罐生產(chǎn)線，但目前該產(chǎn)品還沒有上市銷售,。國內(nèi)單克隆抗體研究產(chǎn)品線最豐富的是中信國健,，該公司總投資逾10億元，擁有雄厚的資金及技術(shù)實力,。
雖然單克隆抗體藥物在國外發(fā)展如荼似火,，但是對于國內(nèi)來說依然是有很高的技術(shù)門檻。首先,，國內(nèi)開發(fā)的單克隆抗體在人源化程度上落后于國外,，發(fā)達國家開發(fā)的單克隆抗體大部分都是人源化及全人源單克隆抗體，而國內(nèi)目前上市的都為鼠源單克隆抗體,，在開發(fā)的有嵌合抗體及人源化抗體,。其次,，國內(nèi)很多實驗室，真核細胞中抗體表達量在1mg/L以下,，很難用于生產(chǎn),。僅個別實驗室在對載體進行改造后，抗體表達量達到60-100mg/L,，而在發(fā)達國家,，抗體的表達水平在100~4000mg/L之間，往往達到g/L水平,。最后,，國內(nèi)的哺乳動物細胞培養(yǎng)放大工藝還未解決，我國動物細胞培養(yǎng)規(guī)模普遍在80L以下,，個別抗體及疫苗生產(chǎn)達到500L,，培養(yǎng)方式大多采用微載體培養(yǎng)，連續(xù)灌流和流加培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)化工藝尚在形成之中,，在國外單克隆抗體藥物生產(chǎn)一般都使用2000~10000L,，甚至15000L發(fā)酵罐生產(chǎn)。
