——訪中國藥學會藥劑專業(yè)委員會主任委員鄭梁元教授
近日，由中國藥學會藥劑學專業(yè)委員會主辦的“中美藥學制劑研發(fā)高級研討會”,，在浙江省杭州市召開,。由于口服固體制劑的劑型品種最為豐富,、臨床用藥最為方便，長期以來,，其一直占據(jù)著國際用藥主流劑型地位,。此次研討會后，記者采訪了在口服緩控釋制劑,、液體制劑及苦味掩蓋技術等研究方面成績卓著的中國藥學會藥劑專業(yè)委員會主任委員鄭梁元教授,，他介紹了當前口服固體制劑的進展情況和研究的熱點，并表示,，口服固體制劑研究雖然在許多方面已經取得了成熟的經驗,，但仍存在可進一步向縱深拓展的空間，需要我們再接再厲,。
■國內外進展不斷
鄭梁元教授對記者說,，近年來，隨著人們物質生活水平的不斷提高和對醫(yī)療用藥需求的多樣化,，口服固體制劑也在日益發(fā)展的藥學技術推動下發(fā)生著悄悄變化,。這些變化除了表現(xiàn)在內在質量的提高外，主要表現(xiàn)在三個方面：首先是外觀的多彩,，從形狀（如異形片）,、色彩（如彩色片、彩色膠囊）到精美包裝,，通過視覺藝術對其加以豐富和改善,，目的是為了增加患者對藥物的親和力，從而提高其對用藥的依從性,。其次是釋藥形式及功能的多樣,，改變了原來普通片劑及普通膠囊的單一性，根據(jù)醫(yī)療要求,、藥物性質以及針對性人群的需要,，制備成方便患者服用的分散片、口崩片,、咀嚼片,、泡騰片等；根據(jù)藥物在體內環(huán)境中的不同要求,，不僅研制出了防止胃酸破壞的腸溶片,、腸溶膠囊,，還出現(xiàn)了結腸定位片及結腸定位釋放的膠囊，以及定時脈沖釋放的制劑以適應時辰藥理學的需要,。第三是藥效得到提高,，在提高生物利用度的同時，提高藥物的有效利用度,，并盡可能降低藥物的毒副作用,，提高患者用藥的依從性。如緩控釋制劑朝著24小時釋放,、1日1次服藥的方向發(fā)展,，并且對藥物的選擇也有所突破；半衰期過短或較長的藥物被研發(fā)成緩控釋制劑,；藥理作用強或毒副作用大的藥物也被研制成緩控釋制劑,。
近年來，我國口服藥物緩控釋技術的發(fā)展較快,，口服定速釋放技術則是其中之一,。鄭教授一一舉例說明：滲透泵是較早研發(fā)的一種零級釋放控釋技術；膜控技術可使藥物基本符合零級釋放,；由于藥用新型高分子材料的研發(fā)成功,，采用某些親水膠作為骨架材料亦能使藥物基本符合零級釋放，達到緩控釋給藥的目的,，大大方便了產業(yè)化的實施,，也降低了藥物的生產成本；小片或微片膠囊,、包心緩釋片,、多層緩釋片等是利用不同性質的藥用復合材料制成復合包衣膜,，也可達到定速或定位釋放的目的,。
鄭梁元教授認為，從根本上說,，當前口服固體制劑的發(fā)展主要體現(xiàn)在：高效能,、高質量的藥用輔料，包括新型高分子材料取得飛速發(fā)展,；對藥物本身的研究不斷深入,，獲得了盡可能多的表征藥物特性的全部信息；多學科,、多技術不斷應用于藥物制劑的研究,、開發(fā)與生產，從而使藥物制劑新品種,、新技術不斷出現(xiàn),，藥品的性能也日益提高完善,。
■七大熱點值得深入研究
談到目前口服固體制劑研究的熱點，鄭梁元教授認為主要集中在七個方面,，他對此進行了介紹,。
第一個熱點，他認為是長效,、低毒口服固體制劑的研究,。這類制劑可做到1次/日給藥，增加用藥依從性,，服用方便,，減低毒副作用，并最大限度提高藥物的有效利用度,。
第二個熱點是研究速效口服固體制劑,，包括速崩、速溶及快速吸收,，目的在于迅速發(fā)揮療效,。
第三個熱點是針對性掩味，即掩蓋異味的研究,，注重色,、香、味,，使用藥人群,，尤其是兒童樂于服用。
接著,，他談到,，蛋白質多肽類藥物在消化道易被蛋白酶水解而破壞，且對腸道生物膜親和性很差,，不易吸收,，故目前多為注射給藥，給患者使用帶來不便和極大痛苦,。因此,，蛋白質多肽藥物的口服給藥研究也就成了第四個熱點。
第五個熱點是口服固體制劑增效的研究,。這個領域的研究是對難溶性,、溶解度小及難以通過生物膜的藥物進行攻關，提高其生物利用度,，定時,、定位、定速釋放,，包括口服自改乳制劑,、口服脂質體,、定時脈沖釋放制劑、結腸定位膠囊（片）,。
新型高性能輔料包括高分子材料的研發(fā)與應用是第六個研究熱點,。目前應用于各種劑型的材料包括薄膜包衣材料、藥物載體材料,、固體分散載體材料,、表面活性劑、速釋制劑材料,、凝膠材料,、透皮吸收材料等有幾十種類型上千個品種。
最后一個熱點則是知識產權的保護與再保護,。他認為,，這對于藥物研發(fā)包括制劑研發(fā)是必須的，也是豐常重要的,。
談到目前國內口服固體制劑相關研究值得改進之處,，鄭梁元教授提出了殷切希望：國產輔料的質量與品種有待發(fā)展與提高；對藥物本身的理化性質以及體內過程的研究有待更細微,；對劑型開發(fā)過程中的相關研究也有待更加深入,。他強調，只有在這些方面使足力氣,，下足工夫,，口服固體制劑才會再次煥發(fā)青春，造?；颊?。
◆解惑
此次研討會的一個重要特點是，授課專家與參會者之間的交流互動異常熱烈,。與會代表們提出了他們在研發(fā),、生產過程中遇到的種種困惑或不解，專家們對這種學習態(tài)度表示充分的認可,，并結合他們的實踐經驗給予了詳細的解答?，F(xiàn)將一些有代表性的問題集粹,，以饗讀者：問：用熔融法制固體分散體通常得到的是無定形物,，如何保證以該法制得的固體分散體中藥物仍以晶體形式存在？
答：快速冷卻得到的是無定形物,。而控制降溫的速度,，使之慢慢冷卻，即可得到藥物結晶,。
問：在驗證混合是否均勻的過程中,，取樣點的位置及數(shù)量是如何確定的,？
答：通常選擇6～10個取樣點，每個點取7個樣品,，也可根據(jù)沖頭的數(shù)量來確定取樣點個數(shù)?，F(xiàn)在輝瑞公司采用PAT（在線分析技術），如近紅外,、熒光,、熱力學等技術來控制的混合均勻度。
問：由于原料或輔料的原因,，膠囊產品有可能出現(xiàn)交聯(lián)反應,，從而影響溶出的結果，這時應該怎么處理,？
答：常規(guī)空心膠囊由明膠及色素制成,，而原料或輔料中存在的微量甲醛非常容易與明膠發(fā)生交聯(lián)，使得明膠分子鏈間產生連接,。在溶出試驗中,，產品將表現(xiàn)為形成膠狀物或絮狀物，從而影響藥物的釋放過程,。
目前的解決方法：模擬人體體內環(huán)境,，在測試時添加胃蛋白酶，通過胃蛋白酶使得交聯(lián)反應逆轉,，破壞明膠分子鏈間的連接,，從而不再影響藥物的釋放。
問：通常藥品進行雙盲試驗時,，可以將測試藥品和對比組藥品放入雙盲膠囊進行雙盲試驗,，以減少對比組藥品準備時的成本和可能的知識產權糾紛。但這樣會不會因為雙盲膠囊的使用而造成藥物在體內釋放曲線的偏移,？
