對(duì)于全球醫(yī)藥市場(chǎng)而言,，紫杉醇類藥物是一類市場(chǎng)價(jià)值高達(dá)30億美元的產(chǎn)品,。目前,，全球共有兩個(gè)紫杉醇類藥物獲得臨床應(yīng)用的許可,，分別是紫杉醇與多西他賽，其原料均從植物中提取獲得,。
然而,，限于自然資源的日趨匱乏，通過(guò)有機(jī)合成手段生產(chǎn)紫杉醇原料藥的要求也越加緊迫,。
醫(yī)療器械是市場(chǎng)消化新動(dòng)力
從目前的情況來(lái)看,，全球紫杉醇與多西他賽原料藥市場(chǎng)發(fā)展的動(dòng)力主要來(lái)自仿制藥生產(chǎn)商、專業(yè)醫(yī)藥技術(shù)公司以及醫(yī)療器械企業(yè),。
當(dāng)仿制藥企業(yè)開發(fā)紫杉醇制劑之時(shí),，原料藥價(jià)格與供應(yīng)鏈的穩(wěn)定自然是一個(gè)不可或缺的成功因素，而避免專利侵權(quán)以及時(shí)間延誤也同樣至關(guān)重要,。
對(duì)于開發(fā)紫杉醇新制劑的專業(yè)醫(yī)藥技術(shù)公司而言，它們都希望通過(guò)制劑技術(shù)的提高來(lái)提升產(chǎn)品的附加值與銷售價(jià)格,，產(chǎn)品最終能否提升臨床優(yōu)勢(shì)以及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程都是新產(chǎn)品開發(fā)過(guò)程中的核心內(nèi)容,。為此，來(lái)自源頭的紫杉醇原料價(jià)格的穩(wěn)定性自然是這些企業(yè)最關(guān)心的因素之一,。
照目前的趨勢(shì)來(lái)看,，醫(yī)療器械公司將成為紫杉醇原料藥應(yīng)用的又一個(gè)新的市場(chǎng),。自從2004年波士頓科學(xué)公司的紫杉醇心臟支架獲準(zhǔn)上市以來(lái)，已有越來(lái)越多的醫(yī)療器械公司在其產(chǎn)品中開始應(yīng)用紫杉醇,。由于心臟支架表面的紫杉醇有助于預(yù)防心血管再狹癥以及手術(shù)后植入處動(dòng)脈重新關(guān)閉問(wèn)題,。與醫(yī)藥產(chǎn)品相比，紫杉醇在醫(yī)療器械中的用量很少,，但整體市場(chǎng)一直處于增長(zhǎng)的過(guò)程中,。由此，對(duì)于醫(yī)療器械公司而言,，它們對(duì)紫杉醇原料藥價(jià)格的變化并不十分敏感,，但對(duì)供應(yīng)的穩(wěn)定性以及相關(guān)的法律規(guī)定十分在意。
制備工藝門檻依然較高
隨著需求增長(zhǎng)與價(jià)格壓力增大,，在紫杉醇原料藥的合成工藝與提取工藝之間,，必須找到一個(gè)平衡點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)最終的經(jīng)濟(jì)目標(biāo)與穩(wěn)定的供應(yīng)。
在研發(fā)與早期的市場(chǎng)階段,，紫杉醇原料藥主要從紫杉類植物中提取,，這也是多環(huán)雙萜類植物提取物在抗癌領(lǐng)域內(nèi)的首次利用。
隨著紫杉醇在歐美各國(guó)專利的陸續(xù)到期,，如今紫杉醇家族的第二個(gè)產(chǎn)品多西他賽成為了抗癌領(lǐng)域內(nèi)的明星產(chǎn)品,。多西他賽由法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司開發(fā)，其商品名為泰索帝,。泰索帝的專利將于2007年到期,，不過(guò)其制劑專利期將延續(xù)到2013年。
從化學(xué)結(jié)構(gòu)上來(lái)看,，紫杉醇與多西他賽總體而言大同小異,，它們分別在主環(huán)和側(cè)鏈上有個(gè)不同。紫杉醇是一種存在于天然植物中的化學(xué)物質(zhì),，由此它最初的生產(chǎn)工藝是從這些植物的樹皮,、根部、針葉或是莖干中提取,，不過(guò)如今,，隨著新工藝的進(jìn)步，即使其生產(chǎn)依然需要來(lái)自植物提取,，但已經(jīng)可以通過(guò)一種半合成的方法制備,，對(duì)自然資源的依賴已經(jīng)有所減輕。與紫杉醇不同的是,，多西他賽并不是一種天然物質(zhì),，因此，必須以半合成的方式來(lái)生產(chǎn),，其生產(chǎn)方式與紫杉醇的半合成制備方法相類似,。
一般而言,，目前最通用的合成紫杉醇的方法是以歐洲紫杉中提取的10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ（10-DAB），而這些工藝目前都被幾大企業(yè)以專利保護(hù)的方式所壟斷,。不過(guò),，加拿大Bioxel公司開發(fā)了一種高效的生產(chǎn)方法并成功地突破了大企業(yè)的專利限制。2004年,，Bioxel公司購(gòu)買了一個(gè)最新技術(shù)的GMP標(biāo)準(zhǔn)的大規(guī)模紫杉醇生產(chǎn)基地,，Bioxel公司的最大優(yōu)勢(shì)在于它并不從常用的10-DAB為出發(fā)點(diǎn)，而是利用了來(lái)自大量存在于加拿大的杉木中的9-DHB為原料,，采用手性合成方式并最終實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化,。新工藝令Bioxel公司在紫杉醇原材料的易得性、最終產(chǎn)品價(jià)格,、生產(chǎn)的靈活性各方面占盡了優(yōu)勢(shì),，并使得Bioxel公司從此成為了全球一個(gè)重要的紫杉醇供應(yīng)商（Bioxel公司已經(jīng)于2005年開始申請(qǐng)新工藝的專利）。
市場(chǎng)突破點(diǎn)在于開發(fā)最佳生產(chǎn)路線
為了成功立足于歐美市場(chǎng),，供貨的穩(wěn)定性,、產(chǎn)品的高純度以及生產(chǎn)的GMP規(guī)范是必不可少的。近幾年來(lái),，由于歐洲在這方面加強(qiáng)了立法工作,，原料藥生產(chǎn)的GMP規(guī)范則顯得更為重要。從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō),，除了考慮經(jīng)濟(jì)和原材料供應(yīng)穩(wěn)定這兩大因素,，紫杉醇原料藥采用何種方式制備純度以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)十分關(guān)鍵的問(wèn)題。
第28版美國(guó)藥典已經(jīng)收載了紫杉醇原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，相關(guān)的歐洲標(biāo)準(zhǔn)也在草擬之中,。由此，無(wú)論是提取或是合成,，紫杉醇原料藥純度問(wèn)題以及其中的痕量雜質(zhì)已經(jīng)有章可循,。從成本控制角度來(lái)看，只有珍惜自然紫杉的有效利用才能獲得最低的成本,。為此,，大規(guī)模生產(chǎn)紫杉醇的要領(lǐng)在于原料易得性、最終產(chǎn)品的含量高低,、原料的有效利用率以及最佳成本效率的生產(chǎn)過(guò)程,。
值得一提的是，由于多西他賽的化合物專利也行將到期,，這個(gè)年銷售額超過(guò)10億美元的重要抗腫瘤產(chǎn)品也已經(jīng)成為了仿制藥企業(yè)所覬覦的仿制對(duì)象,。鑒于目前公開的多西他賽生產(chǎn)工藝依然被其原研者以專利保護(hù)的方式所壟斷，由此，如何突破專利壁壘,、為多西他賽找到一個(gè)經(jīng)濟(jì)合算的合成路線已經(jīng)成為了仿制藥企業(yè)的新機(jī)遇和挑戰(zhàn)。
然而,，限于自然資源的日趨匱乏，通過(guò)有機(jī)合成手段生產(chǎn)紫杉醇原料藥的要求也越加緊迫,。
醫(yī)療器械是市場(chǎng)消化新動(dòng)力
從目前的情況來(lái)看,，全球紫杉醇與多西他賽原料藥市場(chǎng)發(fā)展的動(dòng)力主要來(lái)自仿制藥生產(chǎn)商、專業(yè)醫(yī)藥技術(shù)公司以及醫(yī)療器械企業(yè),。
當(dāng)仿制藥企業(yè)開發(fā)紫杉醇制劑之時(shí),，原料藥價(jià)格與供應(yīng)鏈的穩(wěn)定自然是一個(gè)不可或缺的成功因素，而避免專利侵權(quán)以及時(shí)間延誤也同樣至關(guān)重要,。
對(duì)于開發(fā)紫杉醇新制劑的專業(yè)醫(yī)藥技術(shù)公司而言，它們都希望通過(guò)制劑技術(shù)的提高來(lái)提升產(chǎn)品的附加值與銷售價(jià)格,，產(chǎn)品最終能否提升臨床優(yōu)勢(shì)以及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程都是新產(chǎn)品開發(fā)過(guò)程中的核心內(nèi)容,。為此，來(lái)自源頭的紫杉醇原料價(jià)格的穩(wěn)定性自然是這些企業(yè)最關(guān)心的因素之一,。
照目前的趨勢(shì)來(lái)看,，醫(yī)療器械公司將成為紫杉醇原料藥應(yīng)用的又一個(gè)新的市場(chǎng),。自從2004年波士頓科學(xué)公司的紫杉醇心臟支架獲準(zhǔn)上市以來(lái)，已有越來(lái)越多的醫(yī)療器械公司在其產(chǎn)品中開始應(yīng)用紫杉醇,。由于心臟支架表面的紫杉醇有助于預(yù)防心血管再狹癥以及手術(shù)后植入處動(dòng)脈重新關(guān)閉問(wèn)題,。與醫(yī)藥產(chǎn)品相比，紫杉醇在醫(yī)療器械中的用量很少,，但整體市場(chǎng)一直處于增長(zhǎng)的過(guò)程中,。由此，對(duì)于醫(yī)療器械公司而言,，它們對(duì)紫杉醇原料藥價(jià)格的變化并不十分敏感,，但對(duì)供應(yīng)的穩(wěn)定性以及相關(guān)的法律規(guī)定十分在意。
制備工藝門檻依然較高
隨著需求增長(zhǎng)與價(jià)格壓力增大,，在紫杉醇原料藥的合成工藝與提取工藝之間,，必須找到一個(gè)平衡點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)最終的經(jīng)濟(jì)目標(biāo)與穩(wěn)定的供應(yīng)。
在研發(fā)與早期的市場(chǎng)階段,，紫杉醇原料藥主要從紫杉類植物中提取,，這也是多環(huán)雙萜類植物提取物在抗癌領(lǐng)域內(nèi)的首次利用。
隨著紫杉醇在歐美各國(guó)專利的陸續(xù)到期,，如今紫杉醇家族的第二個(gè)產(chǎn)品多西他賽成為了抗癌領(lǐng)域內(nèi)的明星產(chǎn)品,。多西他賽由法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司開發(fā)，其商品名為泰索帝,。泰索帝的專利將于2007年到期,，不過(guò)其制劑專利期將延續(xù)到2013年。
從化學(xué)結(jié)構(gòu)上來(lái)看,，紫杉醇與多西他賽總體而言大同小異,，它們分別在主環(huán)和側(cè)鏈上有個(gè)不同。紫杉醇是一種存在于天然植物中的化學(xué)物質(zhì),，由此它最初的生產(chǎn)工藝是從這些植物的樹皮,、根部、針葉或是莖干中提取,，不過(guò)如今,，隨著新工藝的進(jìn)步，即使其生產(chǎn)依然需要來(lái)自植物提取,，但已經(jīng)可以通過(guò)一種半合成的方法制備,，對(duì)自然資源的依賴已經(jīng)有所減輕。與紫杉醇不同的是,，多西他賽并不是一種天然物質(zhì),，因此，必須以半合成的方式來(lái)生產(chǎn),，其生產(chǎn)方式與紫杉醇的半合成制備方法相類似,。
一般而言,，目前最通用的合成紫杉醇的方法是以歐洲紫杉中提取的10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ（10-DAB），而這些工藝目前都被幾大企業(yè)以專利保護(hù)的方式所壟斷,。不過(guò),，加拿大Bioxel公司開發(fā)了一種高效的生產(chǎn)方法并成功地突破了大企業(yè)的專利限制。2004年,，Bioxel公司購(gòu)買了一個(gè)最新技術(shù)的GMP標(biāo)準(zhǔn)的大規(guī)模紫杉醇生產(chǎn)基地,，Bioxel公司的最大優(yōu)勢(shì)在于它并不從常用的10-DAB為出發(fā)點(diǎn)，而是利用了來(lái)自大量存在于加拿大的杉木中的9-DHB為原料,，采用手性合成方式并最終實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化,。新工藝令Bioxel公司在紫杉醇原材料的易得性、最終產(chǎn)品價(jià)格,、生產(chǎn)的靈活性各方面占盡了優(yōu)勢(shì),，并使得Bioxel公司從此成為了全球一個(gè)重要的紫杉醇供應(yīng)商（Bioxel公司已經(jīng)于2005年開始申請(qǐng)新工藝的專利）。
市場(chǎng)突破點(diǎn)在于開發(fā)最佳生產(chǎn)路線
為了成功立足于歐美市場(chǎng),，供貨的穩(wěn)定性,、產(chǎn)品的高純度以及生產(chǎn)的GMP規(guī)范是必不可少的。近幾年來(lái),，由于歐洲在這方面加強(qiáng)了立法工作,，原料藥生產(chǎn)的GMP規(guī)范則顯得更為重要。從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō),，除了考慮經(jīng)濟(jì)和原材料供應(yīng)穩(wěn)定這兩大因素,，紫杉醇原料藥采用何種方式制備純度以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)十分關(guān)鍵的問(wèn)題。
第28版美國(guó)藥典已經(jīng)收載了紫杉醇原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，相關(guān)的歐洲標(biāo)準(zhǔn)也在草擬之中,。由此，無(wú)論是提取或是合成,，紫杉醇原料藥純度問(wèn)題以及其中的痕量雜質(zhì)已經(jīng)有章可循,。從成本控制角度來(lái)看，只有珍惜自然紫杉的有效利用才能獲得最低的成本,。為此,，大規(guī)模生產(chǎn)紫杉醇的要領(lǐng)在于原料易得性、最終產(chǎn)品的含量高低,、原料的有效利用率以及最佳成本效率的生產(chǎn)過(guò)程,。
值得一提的是，由于多西他賽的化合物專利也行將到期,，這個(gè)年銷售額超過(guò)10億美元的重要抗腫瘤產(chǎn)品也已經(jīng)成為了仿制藥企業(yè)所覬覦的仿制對(duì)象,。鑒于目前公開的多西他賽生產(chǎn)工藝依然被其原研者以專利保護(hù)的方式所壟斷，由此，如何突破專利壁壘,、為多西他賽找到一個(gè)經(jīng)濟(jì)合算的合成路線已經(jīng)成為了仿制藥企業(yè)的新機(jī)遇和挑戰(zhàn)。
