上市推廣一波三折
氯氮平（ceozapine）系瑞士山德士公司（諾華公司的前身）于1961年研制成功的一種抗精神分裂癥藥物,，屬于二苯并二氮卓衍生物類化合物,。臨床試驗(yàn)表明，氯氮平具有很強(qiáng)的抗精神病作用,。此外,，它還有緩解疼痛、抑制腎上腺素與去甲腎上腺素導(dǎo)致的升壓等作用,，且鏈體外系反應(yīng)極少,。可用于治療急慢性精神分裂癥,、癲癇或智能發(fā)育不全所產(chǎn)生的興奮躁動狀態(tài),。由于氯氮平具有以上優(yōu)點(diǎn)，故1971年在歐洲一上市就受到了醫(yī)生和病人的歡迎,，當(dāng)年銷量即超過2億美元,，此后便迅速進(jìn)入世界各國市場。但在隨后幾年中,，歐洲各地紛紛傳出消息,，說使用氯氮平治療的精神病人每1000人即有10人患一種名為“粒細(xì)胞減少癥”的白血病，嚴(yán)重者可在服藥3個(gè)月后死亡,。鑒于這一前所未料的新情況,，1976年，山德士公司宣布將該藥撤出市場,。
在此后的幾年里,，西方醫(yī)學(xué)研究人員仍未停止對氯氮平藥理作用的深入研究。他們發(fā)現(xiàn)：在治療耐藥性精神分裂癥病人時(shí)沒有哪種藥物能超越氯氮平的效果,。故在上個(gè)世紀(jì)80年代初,，包括美國FDA、歐洲及其他國家的藥政主管部門,，均已對氯氮平“開禁”,，但前提是：必須對服藥者進(jìn)行每周一次的血液化驗(yàn)（檢查其白細(xì)胞數(shù)）。因其療效顯著和價(jià)格便宜,，直至今日,，氯氮平仍為世界各國醫(yī)院治療精神分裂癥的一線藥物,。但自上個(gè)世紀(jì)90年代以來，隨著一系列副作用較小的新型精神分裂癥藥物（其中包括：利培酮,、奧氮平,、喹硫平、trazodone,、ziprasidone）的陸續(xù)問世,，氯氮平在世界精神病藥物市場上的領(lǐng)先地位開始動搖，具體反映在銷量的急速下滑上（參見表1）,。
三大特點(diǎn)使其成為低收入病人首選
綜合國內(nèi)外學(xué)者的觀點(diǎn),，氯氮平具有以下三大特點(diǎn)：
一、它能很好地改善精神分裂癥患者的生活質(zhì)量與認(rèn)知功能,。西方醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為,，經(jīng)氯氮平治療后至少有60%的精神病人能治愈（即恢復(fù)工作能力與社交能力）。
二,、氯氮平價(jià)格低廉,，較好地滿足了廣大低收入階層病人長期服藥的需求，藥費(fèi)支出較小,。
三,、此藥對其他藥物無效的“藥物耐受性精神分裂癥”患者亦有良好療效。
有必要說明的一點(diǎn)是,，表1中氯氮平的銷售額僅指瑞士諾華公司一家的銷售額,。由于此藥早已失去專利保護(hù)，全球有上百家公司在生產(chǎn)氯氮平原料藥和制劑,，所以全球?qū)嶋H氯氮平年銷售額應(yīng)該在5億美元左右,。雖然氯氮平在美國和歐洲精神病用藥市場上目前僅占4%的份額，但在廣大的第三世界國家,，氯氮平仍為醫(yī)院的“當(dāng)家品種”,。其原因很簡單：氯氮平的價(jià)格僅為利培酮、奧氮平的1/4~1/5,，故而成為眾多低收入病人的首選藥物,。
隨著世界各國工業(yè)化進(jìn)程的加速、社會競爭日趨激烈,、職場壓力加大等因素，全球精神病發(fā)病率也在快速上升,，我國自然也不例外,。據(jù)我國衛(wèi)生部的統(tǒng)計(jì)資料，1978年,，全國精神病發(fā)病率僅為7.5%,，而2004年已急劇上升到12%,，大城市居民的精神病發(fā)病率還要高一些。故精神病用藥已上升為我國市場上一大類品種,。如2005年國內(nèi)各大醫(yī)院精神病藥物銷售排行榜上,，氯氮平被排在奧氮平、利培酮,、恩瑞康（喹硫平）之后,，居第4位。但在廣大鄉(xiāng)村醫(yī)院和個(gè)體診所,，氯氮平仍為首選精神病治療藥,，這與其價(jià)格低廉、療效確切有關(guān),?？梢灶A(yù)測，在我國這樣一個(gè)人口眾多,、多數(shù)人并不富裕的國家,，氯氮平在近期內(nèi)仍將是治療精神病的主要品種，其他新藥難以取代它的位置,。
國內(nèi)生產(chǎn)集中度較高
由于氯氮平的市場前景看好,，國外一些醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)均在積極開發(fā)氯氮平的新劑型。據(jù)國外媒體報(bào)道,，美國一家公司去年推出了一種氯氮平口腔速崩片（商品名Fazoclo）,，取一片F(xiàn)azoclo置于舌尖上，可在30秒鐘內(nèi)自動崩解成無數(shù)顆藥物微粒（直徑僅十幾微米）,，通過口腔粘膜吸收直接進(jìn)入血液循環(huán),，從而避免了對肝臟的“首過效應(yīng)”。國外有人預(yù)測,，氯氮平新制劑Fazoclo今后幾年的銷售額可達(dá)1億~2億美元/年,。除口崩片外，氯氮平長效控釋片,、透皮貼膜劑和納米顆粒劑等新型制劑也已處在臨床試驗(yàn)階段,。這些新制劑一旦上市，必將大大推動國際市場上氯氮平原料藥的需求增長,。這對我國氯氮平生產(chǎn)企業(yè)來說也是一大利好消息,。
我國從20世紀(jì)80年代開始試產(chǎn)氯氮平，經(jīng)20多年的長足發(fā)展,，現(xiàn)已成為世界主要氯氮平原料藥生產(chǎn)國與出口國,。目前，國內(nèi)氯氮平產(chǎn)量較大的企業(yè)有廣東惠州東江藥業(yè)等6家（參見表2）,，這6家企業(yè)的氯氮平產(chǎn)量合計(jì)約占國內(nèi)氯氮平總產(chǎn)量的80%以上,，其他十幾家小企業(yè)的氯氮平產(chǎn)量合計(jì)僅占國內(nèi)總產(chǎn)量的2成左右,。過去幾年來，國內(nèi)氯氮平產(chǎn)量呈持續(xù)上升之勢,。如1999年,，全國氯氮平總產(chǎn)量僅有22.77噸，2003年已增至35噸,，2005年,，國內(nèi)氯氮平總產(chǎn)量估計(jì)有50~60噸。增長的主要原因是該產(chǎn)品出口量增加,。由于國內(nèi)外的醫(yī)生均已認(rèn)識到,，在形形色色的精神病藥物中，氯氮平的性價(jià)比最高,，且可以用于治療其他藥物無效的精神病人,，氯氮平這一老藥的作用再度引起了醫(yī)學(xué)界的重視。
新適應(yīng)癥和新給藥途徑將重振老藥雄風(fēng)
近幾年來,，國外醫(yī)藥研究人員又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了氯氮平另外一些令人感興趣的新用途,，其中包括：氯氮平可用于防止精神病人的自殺行為或傾向；小劑量氯氮平可用于治療帕金森氏癥病人因長期服用多巴胺制劑后引起的“遲發(fā)性運(yùn)動障礙”,；不少歐洲醫(yī)生曾試用小劑量（25~50mg）氯氮平為病人戒酒,，據(jù)說效果還不錯(cuò)。但除前面兩項(xiàng)已被一些國家的衛(wèi)生主管部門批準(zhǔn)用于臨床外,，后面一項(xiàng)用途尚未得到正式批準(zhǔn)（但事實(shí)上已有醫(yī)生在用）,。從藥理角度分析，小劑量氯氮平對人體是安全的,，因?yàn)閺那霸袌?bào)道說,，一些精神疾病中心曾給病人服用過最多為300mg/日的氯氮平制劑，亦未見任何副作用,。因此,，為滿足市場上對小劑量氯氮平的需求，一些西方制藥廠除生產(chǎn)原有的50mg,、700mg兩種規(guī)格的氯氮平片劑外,，最近又開發(fā)出12.5mg和25mg片劑。
至于本文開頭提到的“氯氮平可致粒細(xì)胞減少癥（白血?。?rdquo;的副作用問題,，國外也已找到解決方案。美國權(quán)威的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2005年報(bào)道：雖然確有1%~2%的精神病人在服用氯氮平后會誘發(fā)粒細(xì)胞減少癥,，但只要事先做一個(gè)基因測試,，即可確定病人的免疫系統(tǒng)是否對該藥敏感，凡敏感者可改服其他藥物，而絕大多數(shù)（98%~99%）精神病人可放心使用氯氮平,，從而免去頻繁做血液檢查之苦。在美國,，做一次基因測試僅需幾十美元,，病人均能承受。美國醫(yī)生發(fā)明的“基因測試法”剔除了對氯氮平過度敏感者,，這一新方法為日后氯氮平的大規(guī)模推廣使用鋪平了道路,。
綜上所述，隨著氯氮平給藥途徑的不斷改進(jìn),，氯氮平這個(gè)療效確切,、價(jià)格低廉的精神病老藥有望重振雄風(fēng)，重新奪回其在上個(gè)世紀(jì)90年代失去的市場份額,，前景十分光明,。
氯氮平（ceozapine）系瑞士山德士公司（諾華公司的前身）于1961年研制成功的一種抗精神分裂癥藥物,，屬于二苯并二氮卓衍生物類化合物,。臨床試驗(yàn)表明，氯氮平具有很強(qiáng)的抗精神病作用,。此外,，它還有緩解疼痛、抑制腎上腺素與去甲腎上腺素導(dǎo)致的升壓等作用,，且鏈體外系反應(yīng)極少,。可用于治療急慢性精神分裂癥,、癲癇或智能發(fā)育不全所產(chǎn)生的興奮躁動狀態(tài),。由于氯氮平具有以上優(yōu)點(diǎn)，故1971年在歐洲一上市就受到了醫(yī)生和病人的歡迎,，當(dāng)年銷量即超過2億美元,，此后便迅速進(jìn)入世界各國市場。但在隨后幾年中,，歐洲各地紛紛傳出消息,，說使用氯氮平治療的精神病人每1000人即有10人患一種名為“粒細(xì)胞減少癥”的白血病，嚴(yán)重者可在服藥3個(gè)月后死亡,。鑒于這一前所未料的新情況,，1976年，山德士公司宣布將該藥撤出市場,。
在此后的幾年里,，西方醫(yī)學(xué)研究人員仍未停止對氯氮平藥理作用的深入研究。他們發(fā)現(xiàn)：在治療耐藥性精神分裂癥病人時(shí)沒有哪種藥物能超越氯氮平的效果,。故在上個(gè)世紀(jì)80年代初,，包括美國FDA、歐洲及其他國家的藥政主管部門,，均已對氯氮平“開禁”,，但前提是：必須對服藥者進(jìn)行每周一次的血液化驗(yàn)（檢查其白細(xì)胞數(shù)）。因其療效顯著和價(jià)格便宜,，直至今日,，氯氮平仍為世界各國醫(yī)院治療精神分裂癥的一線藥物,。但自上個(gè)世紀(jì)90年代以來，隨著一系列副作用較小的新型精神分裂癥藥物（其中包括：利培酮,、奧氮平,、喹硫平、trazodone,、ziprasidone）的陸續(xù)問世,，氯氮平在世界精神病藥物市場上的領(lǐng)先地位開始動搖，具體反映在銷量的急速下滑上（參見表1）,。
三大特點(diǎn)使其成為低收入病人首選
綜合國內(nèi)外學(xué)者的觀點(diǎn),，氯氮平具有以下三大特點(diǎn)：
一、它能很好地改善精神分裂癥患者的生活質(zhì)量與認(rèn)知功能,。西方醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為,，經(jīng)氯氮平治療后至少有60%的精神病人能治愈（即恢復(fù)工作能力與社交能力）。
二,、氯氮平價(jià)格低廉,，較好地滿足了廣大低收入階層病人長期服藥的需求，藥費(fèi)支出較小,。
三,、此藥對其他藥物無效的“藥物耐受性精神分裂癥”患者亦有良好療效。
有必要說明的一點(diǎn)是,，表1中氯氮平的銷售額僅指瑞士諾華公司一家的銷售額,。由于此藥早已失去專利保護(hù)，全球有上百家公司在生產(chǎn)氯氮平原料藥和制劑,，所以全球?qū)嶋H氯氮平年銷售額應(yīng)該在5億美元左右,。雖然氯氮平在美國和歐洲精神病用藥市場上目前僅占4%的份額，但在廣大的第三世界國家,，氯氮平仍為醫(yī)院的“當(dāng)家品種”,。其原因很簡單：氯氮平的價(jià)格僅為利培酮、奧氮平的1/4~1/5,，故而成為眾多低收入病人的首選藥物,。
隨著世界各國工業(yè)化進(jìn)程的加速、社會競爭日趨激烈,、職場壓力加大等因素，全球精神病發(fā)病率也在快速上升,，我國自然也不例外,。據(jù)我國衛(wèi)生部的統(tǒng)計(jì)資料，1978年,，全國精神病發(fā)病率僅為7.5%,，而2004年已急劇上升到12%,，大城市居民的精神病發(fā)病率還要高一些。故精神病用藥已上升為我國市場上一大類品種,。如2005年國內(nèi)各大醫(yī)院精神病藥物銷售排行榜上,，氯氮平被排在奧氮平、利培酮,、恩瑞康（喹硫平）之后,，居第4位。但在廣大鄉(xiāng)村醫(yī)院和個(gè)體診所,，氯氮平仍為首選精神病治療藥,，這與其價(jià)格低廉、療效確切有關(guān),?？梢灶A(yù)測，在我國這樣一個(gè)人口眾多,、多數(shù)人并不富裕的國家,，氯氮平在近期內(nèi)仍將是治療精神病的主要品種，其他新藥難以取代它的位置,。
國內(nèi)生產(chǎn)集中度較高
由于氯氮平的市場前景看好,，國外一些醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)均在積極開發(fā)氯氮平的新劑型。據(jù)國外媒體報(bào)道,，美國一家公司去年推出了一種氯氮平口腔速崩片（商品名Fazoclo）,，取一片F(xiàn)azoclo置于舌尖上，可在30秒鐘內(nèi)自動崩解成無數(shù)顆藥物微粒（直徑僅十幾微米）,，通過口腔粘膜吸收直接進(jìn)入血液循環(huán),，從而避免了對肝臟的“首過效應(yīng)”。國外有人預(yù)測,，氯氮平新制劑Fazoclo今后幾年的銷售額可達(dá)1億~2億美元/年,。除口崩片外，氯氮平長效控釋片,、透皮貼膜劑和納米顆粒劑等新型制劑也已處在臨床試驗(yàn)階段,。這些新制劑一旦上市，必將大大推動國際市場上氯氮平原料藥的需求增長,。這對我國氯氮平生產(chǎn)企業(yè)來說也是一大利好消息,。
我國從20世紀(jì)80年代開始試產(chǎn)氯氮平，經(jīng)20多年的長足發(fā)展,，現(xiàn)已成為世界主要氯氮平原料藥生產(chǎn)國與出口國,。目前，國內(nèi)氯氮平產(chǎn)量較大的企業(yè)有廣東惠州東江藥業(yè)等6家（參見表2）,，這6家企業(yè)的氯氮平產(chǎn)量合計(jì)約占國內(nèi)氯氮平總產(chǎn)量的80%以上,，其他十幾家小企業(yè)的氯氮平產(chǎn)量合計(jì)僅占國內(nèi)總產(chǎn)量的2成左右,。過去幾年來，國內(nèi)氯氮平產(chǎn)量呈持續(xù)上升之勢,。如1999年,，全國氯氮平總產(chǎn)量僅有22.77噸，2003年已增至35噸,，2005年,，國內(nèi)氯氮平總產(chǎn)量估計(jì)有50~60噸。增長的主要原因是該產(chǎn)品出口量增加,。由于國內(nèi)外的醫(yī)生均已認(rèn)識到,，在形形色色的精神病藥物中，氯氮平的性價(jià)比最高,，且可以用于治療其他藥物無效的精神病人,，氯氮平這一老藥的作用再度引起了醫(yī)學(xué)界的重視。
新適應(yīng)癥和新給藥途徑將重振老藥雄風(fēng)
近幾年來,，國外醫(yī)藥研究人員又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了氯氮平另外一些令人感興趣的新用途,，其中包括：氯氮平可用于防止精神病人的自殺行為或傾向；小劑量氯氮平可用于治療帕金森氏癥病人因長期服用多巴胺制劑后引起的“遲發(fā)性運(yùn)動障礙”,；不少歐洲醫(yī)生曾試用小劑量（25~50mg）氯氮平為病人戒酒,，據(jù)說效果還不錯(cuò)。但除前面兩項(xiàng)已被一些國家的衛(wèi)生主管部門批準(zhǔn)用于臨床外,，后面一項(xiàng)用途尚未得到正式批準(zhǔn)（但事實(shí)上已有醫(yī)生在用）,。從藥理角度分析，小劑量氯氮平對人體是安全的,，因?yàn)閺那霸袌?bào)道說,，一些精神疾病中心曾給病人服用過最多為300mg/日的氯氮平制劑，亦未見任何副作用,。因此,，為滿足市場上對小劑量氯氮平的需求，一些西方制藥廠除生產(chǎn)原有的50mg,、700mg兩種規(guī)格的氯氮平片劑外,，最近又開發(fā)出12.5mg和25mg片劑。
至于本文開頭提到的“氯氮平可致粒細(xì)胞減少癥（白血?。?rdquo;的副作用問題,，國外也已找到解決方案。美國權(quán)威的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2005年報(bào)道：雖然確有1%~2%的精神病人在服用氯氮平后會誘發(fā)粒細(xì)胞減少癥,，但只要事先做一個(gè)基因測試,，即可確定病人的免疫系統(tǒng)是否對該藥敏感，凡敏感者可改服其他藥物，而絕大多數(shù)（98%~99%）精神病人可放心使用氯氮平,，從而免去頻繁做血液檢查之苦。在美國,，做一次基因測試僅需幾十美元,，病人均能承受。美國醫(yī)生發(fā)明的“基因測試法”剔除了對氯氮平過度敏感者,，這一新方法為日后氯氮平的大規(guī)模推廣使用鋪平了道路,。
綜上所述，隨著氯氮平給藥途徑的不斷改進(jìn),，氯氮平這個(gè)療效確切,、價(jià)格低廉的精神病老藥有望重振雄風(fēng)，重新奪回其在上個(gè)世紀(jì)90年代失去的市場份額,，前景十分光明,。
