2001年9月11日,，肖偉聽到世貿(mào)雙塔被炸后的第一個反應(yīng)是：糟了,！我的FDA認證。而王振中的第一個反應(yīng)是：我失業(yè)了,，申報FDA要停了,。肖偉是江蘇康緣藥業(yè)的董事長,，王振中是研發(fā)總監(jiān)。
有相當一段時間,，他們沒有任何關(guān)于美國代理機構(gòu)的消息,，甚至以為那兩個合作人已“列入失蹤者名單”,。巨大的失望與沮喪曾持續(xù)縈繞在這兩人心頭,，但是他們誰也沒有表露出來,。
事情要從上個世紀90年代說起——
排頭兵
1996年，國家科技部“中藥現(xiàn)代化研究”項目啟動,，并提出了“敲開美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）大門”的口號,。1998年，科技部在攻關(guān)項目和國際化示范項目當中,，推薦了8個企業(yè)的8個中藥品種以藥品形式申請美國FDA認證,，江蘇康緣藥業(yè)的桂枝茯苓膠囊就是其中的一個。
“當時科技部一號召,，企業(yè)全動起來了,，選品種，寫標書,，先給省里報,，省里再選送給科技部,。”肖偉告訴《醫(yī)藥經(jīng)濟報》記者，當時國內(nèi)掀起了“中藥現(xiàn)代化”,、“中藥國際化”的高潮,。
當時的連云港中藥廠（即現(xiàn)在的江蘇康緣）并沒有多大優(yōu)勢，“一不是百年老店,，二沒有具有說服力的銷售規(guī)模”,，但作為“技術(shù)派”，對于產(chǎn)品,，肖偉還是比較有信心,。
據(jù)了解，在選品種時,，康緣起初考慮了兩個：一是只有2味藥的天舒膠囊,，治療偏頭痛；另一個是治療女性內(nèi)分泌紊亂的桂枝茯苓膠囊,。“后來考慮到西醫(yī)治療偏頭痛的藥太多了,，而在婦科疾病上卻幾乎沒有什么藥物，雖然桂枝茯苓膠囊有5味藥,，但我們還是選擇了這個比較有潛力的品種,。”肖偉告訴記者。
品種上報后,，進展很順利,。1999年9月，科技部就批下來了,?？稻壦帢I(yè)從此進入了中藥國際化的“排頭兵”行列。
但在FDA嚴格的藥品注冊規(guī)則面前,，“排頭兵”不是好當?shù)摹?/p>
FDA的“檻”
FDA藥物評審及研究中心（CDER）第一藥品審核處副處長,、植物組負責人陳紹琛博士近年來比較頻繁地在國內(nèi)參加學(xué)術(shù)交流和講課,。陳博士告訴記者,，以國家新藥（NDA）在美國上市，需執(zhí)行一系列申請手續(xù),，F(xiàn)DA要對該新藥的藥理,、毒理及安全性等做嚴格的技術(shù)檢測，包含23項試驗,，大約1000例臨床,，約需8年時間，費用在1億美元以上,，是FDA申請形式中程序最復(fù)雜,、時間最長,、成本最高，但利潤最大的一種,。
天士力的復(fù)方丹參滴丸在1997年取得IND號,，是中國最早取得IND號準備進入Ⅰ期臨床的產(chǎn)品。但其在進入Ⅰ期臨床時遇到了兩個問題：一是臨床方案,，二是質(zhì)控問題,。由于復(fù)方丹參滴丸臨床方案是用于急性心肌梗塞的，因此,，在臨床方案中要采用平板試驗,，而美國醫(yī)生不愿意使用此藥。原因并非歧視,，而是由于美國醫(yī)學(xué)界一直認為,，在這種情況下，只要使用硝酸甘油就可挽救病人的生命,。另外,，美國FDA要求對復(fù)方丹參滴丸含有的丹參、三七及冰片3種成分及含量配比原因進行闡述,，即為何要使用這3種藥物,、3種藥物分別有何功效及此種配比有何原因。
在森嚴的“門檻”面前,，天士力放緩了在FDA注冊的腳步,。由此，肖偉意識到,，桂枝茯苓膠囊要順利進入臨床,，之前要做好兩個準備工作：一是選好適應(yīng)癥，這個適應(yīng)癥一定要能填補西醫(yī)藥的空白或者說對其臨床起補充作用,；二是做好臨床方案,。“與代理公司溝通之后，得到了更為清晰的思路,。”肖偉深有感觸地說,。
FDA在2000年1月13日通過了桂枝茯苓膠囊的臨床申請。而從1999年到2001年,，肖偉的團隊花了3年時間,，在北京數(shù)家醫(yī)院補做臨床試驗，篩選適應(yīng)癥,。桂枝茯苓膠囊配方源于東漢張仲景的《金匱要略》,，是個經(jīng)方，用于婦科血瘀證、內(nèi)分泌紊亂造成的子宮肌瘤,、子宮內(nèi)膜異位,、原發(fā)性痛經(jīng)等，所以,，其在國內(nèi)的產(chǎn)品說明書的適應(yīng)癥很多,。但向FDA申報時最好鎖定單一疾病。通過調(diào)研和綜合考慮,，康緣最終將適應(yīng)癥定在原發(fā)性痛經(jīng)上,。
按照規(guī)定，在FDA批準某個產(chǎn)品臨床申請之后,，該產(chǎn)品一定要在2年內(nèi)啟動臨床,。因此，康緣一邊在國內(nèi)做試驗選適應(yīng)癥,，一邊整理相關(guān)論文和數(shù)據(jù),。到2001年8月，桂枝茯苓膠囊的臨床預(yù)審材料都準備得差不多了,，并計劃在9月13日就向FDA遞交,。
然而就在這時，著名的“9·11”事件爆發(fā)了,。這不僅幾乎毀滅了所有的注冊材料,，而且也使康緣與合作機構(gòu)失去了聯(lián)系。
進入Ⅱ期臨床
FDA在2004年通過《植物藥指南》,，這才打開了植物藥作為治療性處方藥注冊的大門,。而康緣經(jīng)過幾年的努力，也通過了FDA的臨床預(yù)審（即Ⅰ期臨床）,。2004年11月,，F(xiàn)DA9位CDER的專家約見了桂枝茯苓膠囊的申報團隊。與國內(nèi)藥品審評不同,，F(xiàn)DA是采用回答申請方提問的方式進行輔導(dǎo)的,。
“FDA就像個輔導(dǎo)老師，在注冊過程中會指導(dǎo)你需要做什么,，不需要做什么,，雙方承諾了都必須做到，比較客觀,。”王振中說,，當時會議開得挺成功,，由于西方醫(yī)學(xué)在治療婦科痛癥上的藥物缺乏,，專家組對桂枝茯苓膠囊很感興趣。
而康緣的團隊提了16個問題,，其中有2個頗為關(guān)鍵：一是關(guān)于復(fù)方中藥的藥代動力學(xué)問題,，F(xiàn)DA的審評思維是尋找活性成分,，這對復(fù)方植物藥來說沒有任何經(jīng)驗，桂枝茯苓膠囊有5味藥,，每味藥的成分都非常復(fù)雜,。對此，F(xiàn)DA的回答是,，在進行隨機,、臨床雙盲對照試驗證明了藥物的確切療效后，康緣在成分辨識上能做到什么程度就做到什么程度,。二是在生產(chǎn)方面對藥材有什么要求,，中國的GMP是否能得到承認，還有環(huán)保的要求如何等,。對此,，F(xiàn)DA認為關(guān)鍵是在臨床上能夠證明產(chǎn)品的安全有效性，質(zhì)量控制方面的要求可以再探討,。
專家會之后,，F(xiàn)DA隨即批準了桂枝茯苓膠囊可以進入Ⅱ期臨床。但是肖偉并沒有馬上啟動,。從2004年到2006年兩年多的時間,，他做了3件事：從美國300多家CRO公司當中選擇了做過婦科藥、植物藥并有一定規(guī)模,、失敗率低的百奧克公司,；考慮到在試驗過程中如果遇到問題，難以和美國醫(yī)生交流溝通,，他用了很長時間選擇聘用了兩位中西醫(yī)結(jié)合,、做過臨床、懂英文的臨床專家,；第三,，聘用了一位懂中文、懂醫(yī)藥的資深美國律師,。
一切準備妥當之后,，在2007年4月，康緣終于啟動了桂枝茯苓膠囊在FDA的Ⅱ期臨床,。據(jù)了解,，目前，該項試驗已經(jīng)招募到100位志愿者進行試驗,，臨床試驗進展順利,。 值得關(guān)注的是，康緣的國際化之路已經(jīng)不再是那種帶有濃重政治痕跡的示范故事，而是一個中藥企業(yè)扎扎實實的努力,。當機會派,、市場派、資本派和管理派都未能取得成功的時候,，或許只有“技術(shù)派”才具備這份坦蕩與自信,。也惟有堅持，才能成為第一個真正吃“螃蟹”的人,。
