2001年9月11日,，肖偉聽到世貿(mào)雙塔被炸后的第一個(gè)反應(yīng)是：糟了！我的FDA認(rèn)證,。而王振中的第一個(gè)反應(yīng)是：我失業(yè)了,，申報(bào)FDA要停了。肖偉是江蘇康緣藥業(yè)的董事長,，王振中是研發(fā)總監(jiān),。
有相當(dāng)一段時(shí)間，他們沒有任何關(guān)于美國代理機(jī)構(gòu)的消息,，甚至以為那兩個(gè)合作人已“列入失蹤者名單”,。巨大的失望與沮喪曾持續(xù)縈繞在這兩人心頭，但是他們誰也沒有表露出來,。
事情要從上個(gè)世紀(jì)90年代說起——
排頭兵
1996年，國家科技部“中藥現(xiàn)代化研究”項(xiàng)目啟動(dòng),，并提出了“敲開美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）大門”的口號(hào),。1998年，科技部在攻關(guān)項(xiàng)目和國際化示范項(xiàng)目當(dāng)中,，推薦了8個(gè)企業(yè)的8個(gè)中藥品種以藥品形式申請(qǐng)美國FDA認(rèn)證,，江蘇康緣藥業(yè)的桂枝茯苓膠囊就是其中的一個(gè)。
“當(dāng)時(shí)科技部一號(hào)召,，企業(yè)全動(dòng)起來了,，選品種，寫標(biāo)書,，先給省里報(bào),，省里再選送給科技部。”肖偉告訴《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者,，當(dāng)時(shí)國內(nèi)掀起了“中藥現(xiàn)代化”,、“中藥國際化”的高潮。
當(dāng)時(shí)的連云港中藥廠（即現(xiàn)在的江蘇康緣）并沒有多大優(yōu)勢(shì),，“一不是百年老店,，二沒有具有說服力的銷售規(guī)模”,，但作為“技術(shù)派”，對(duì)于產(chǎn)品,，肖偉還是比較有信心,。
據(jù)了解，在選品種時(shí),，康緣起初考慮了兩個(gè)：一是只有2味藥的天舒膠囊,，治療偏頭痛；另一個(gè)是治療女性內(nèi)分泌紊亂的桂枝茯苓膠囊,。“后來考慮到西醫(yī)治療偏頭痛的藥太多了,，而在婦科疾病上卻幾乎沒有什么藥物，雖然桂枝茯苓膠囊有5味藥,，但我們還是選擇了這個(gè)比較有潛力的品種,。”肖偉告訴記者。
品種上報(bào)后,，進(jìn)展很順利,。1999年9月，科技部就批下來了,?？稻壦帢I(yè)從此進(jìn)入了中藥國際化的“排頭兵”行列。
但在FDA嚴(yán)格的藥品注冊(cè)規(guī)則面前,，“排頭兵”不是好當(dāng)?shù)摹?/p>
FDA的“檻”
FDA藥物評(píng)審及研究中心（CDER）第一藥品審核處副處長,、植物組負(fù)責(zé)人陳紹琛博士近年來比較頻繁地在國內(nèi)參加學(xué)術(shù)交流和講課。陳博士告訴記者,，以國家新藥（NDA）在美國上市,，需執(zhí)行一系列申請(qǐng)手續(xù)，F(xiàn)DA要對(duì)該新藥的藥理,、毒理及安全性等做嚴(yán)格的技術(shù)檢測(cè),，包含23項(xiàng)試驗(yàn)，大約1000例臨床,，約需8年時(shí)間,，費(fèi)用在1億美元以上，是FDA申請(qǐng)形式中程序最復(fù)雜,、時(shí)間最長,、成本最高，但利潤最大的一種,。
天士力的復(fù)方丹參滴丸在1997年取得IND號(hào),，是中國最早取得IND號(hào)準(zhǔn)備進(jìn)入Ⅰ期臨床的產(chǎn)品。但其在進(jìn)入Ⅰ期臨床時(shí)遇到了兩個(gè)問題：一是臨床方案，二是質(zhì)控問題,。由于復(fù)方丹參滴丸臨床方案是用于急性心肌梗塞的,，因此，在臨床方案中要采用平板試驗(yàn),，而美國醫(yī)生不愿意使用此藥,。原因并非歧視，而是由于美國醫(yī)學(xué)界一直認(rèn)為,，在這種情況下,，只要使用硝酸甘油就可挽救病人的生命。另外,，美國FDA要求對(duì)復(fù)方丹參滴丸含有的丹參,、三七及冰片3種成分及含量配比原因進(jìn)行闡述，即為何要使用這3種藥物,、3種藥物分別有何功效及此種配比有何原因,。
在森嚴(yán)的“門檻”面前，天士力放緩了在FDA注冊(cè)的腳步,。由此,，肖偉意識(shí)到，桂枝茯苓膠囊要順利進(jìn)入臨床,，之前要做好兩個(gè)準(zhǔn)備工作：一是選好適應(yīng)癥,，這個(gè)適應(yīng)癥一定要能填補(bǔ)西醫(yī)藥的空白或者說對(duì)其臨床起補(bǔ)充作用；二是做好臨床方案,。“與代理公司溝通之后,，得到了更為清晰的思路。”肖偉深有感觸地說,。
FDA在2000年1月13日通過了桂枝茯苓膠囊的臨床申請(qǐng),。而從1999年到2001年，肖偉的團(tuán)隊(duì)花了3年時(shí)間,，在北京數(shù)家醫(yī)院補(bǔ)做臨床試驗(yàn)，篩選適應(yīng)癥,。桂枝茯苓膠囊配方源于東漢張仲景的《金匱要略》,，是個(gè)經(jīng)方，用于婦科血瘀證,、內(nèi)分泌紊亂造成的子宮肌瘤,、子宮內(nèi)膜異位、原發(fā)性痛經(jīng)等,，所以,，其在國內(nèi)的產(chǎn)品說明書的適應(yīng)癥很多。但向FDA申報(bào)時(shí)最好鎖定單一疾病。通過調(diào)研和綜合考慮,，康緣最終將適應(yīng)癥定在原發(fā)性痛經(jīng)上,。
按照規(guī)定，在FDA批準(zhǔn)某個(gè)產(chǎn)品臨床申請(qǐng)之后,，該產(chǎn)品一定要在2年內(nèi)啟動(dòng)臨床,。因此，康緣一邊在國內(nèi)做試驗(yàn)選適應(yīng)癥,，一邊整理相關(guān)論文和數(shù)據(jù),。到2001年8月，桂枝茯苓膠囊的臨床預(yù)審材料都準(zhǔn)備得差不多了,，并計(jì)劃在9月13日就向FDA遞交,。
然而就在這時(shí)，著名的“9·11”事件爆發(fā)了,。這不僅幾乎毀滅了所有的注冊(cè)材料,，而且也使康緣與合作機(jī)構(gòu)失去了聯(lián)系。
進(jìn)入Ⅱ期臨床
FDA在2004年通過《植物藥指南》,，這才打開了植物藥作為治療性處方藥注冊(cè)的大門,。而康緣經(jīng)過幾年的努力，也通過了FDA的臨床預(yù)審（即Ⅰ期臨床）,。2004年11月,，F(xiàn)DA9位CDER的專家約見了桂枝茯苓膠囊的申報(bào)團(tuán)隊(duì)。與國內(nèi)藥品審評(píng)不同,，F(xiàn)DA是采用回答申請(qǐng)方提問的方式進(jìn)行輔導(dǎo)的,。
“FDA就像個(gè)輔導(dǎo)老師，在注冊(cè)過程中會(huì)指導(dǎo)你需要做什么,，不需要做什么,，雙方承諾了都必須做到，比較客觀,。”王振中說,，當(dāng)時(shí)會(huì)議開得挺成功，由于西方醫(yī)學(xué)在治療婦科痛癥上的藥物缺乏,，專家組對(duì)桂枝茯苓膠囊很感興趣,。
而康緣的團(tuán)隊(duì)提了16個(gè)問題，其中有2個(gè)頗為關(guān)鍵：一是關(guān)于復(fù)方中藥的藥代動(dòng)力學(xué)問題,，F(xiàn)DA的審評(píng)思維是尋找活性成分,，這對(duì)復(fù)方植物藥來說沒有任何經(jīng)驗(yàn)，桂枝茯苓膠囊有5味藥,，每味藥的成分都非常復(fù)雜,。對(duì)此,，F(xiàn)DA的回答是，在進(jìn)行隨機(jī),、臨床雙盲對(duì)照試驗(yàn)證明了藥物的確切療效后,，康緣在成分辨識(shí)上能做到什么程度就做到什么程度。二是在生產(chǎn)方面對(duì)藥材有什么要求,，中國的GMP是否能得到承認(rèn),，還有環(huán)保的要求如何等。對(duì)此,，F(xiàn)DA認(rèn)為關(guān)鍵是在臨床上能夠證明產(chǎn)品的安全有效性,，質(zhì)量控制方面的要求可以再探討。
專家會(huì)之后,，F(xiàn)DA隨即批準(zhǔn)了桂枝茯苓膠囊可以進(jìn)入Ⅱ期臨床,。但是肖偉并沒有馬上啟動(dòng)。從2004年到2006年兩年多的時(shí)間,，他做了3件事：從美國300多家CRO公司當(dāng)中選擇了做過婦科藥,、植物藥并有一定規(guī)模、失敗率低的百奧克公司,；考慮到在試驗(yàn)過程中如果遇到問題,，難以和美國醫(yī)生交流溝通，他用了很長時(shí)間選擇聘用了兩位中西醫(yī)結(jié)合,、做過臨床,、懂英文的臨床專家；第三,，聘用了一位懂中文,、懂醫(yī)藥的資深美國律師。
一切準(zhǔn)備妥當(dāng)之后,，在2007年4月,，康緣終于啟動(dòng)了桂枝茯苓膠囊在FDA的Ⅱ期臨床。據(jù)了解,，目前,，該項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)招募到100位志愿者進(jìn)行試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利,。 值得關(guān)注的是,，康緣的國際化之路已經(jīng)不再是那種帶有濃重政治痕跡的示范故事，而是一個(gè)中藥企業(yè)扎扎實(shí)實(shí)的努力,。當(dāng)機(jī)會(huì)派,、市場派,、資本派和管理派都未能取得成功的時(shí)候,，或許只有“技術(shù)派”才具備這份坦蕩與自信。也惟有堅(jiān)持，才能成為第一個(gè)真正吃“螃蟹”的人,。
