由中國(guó)、英國(guó)和美國(guó)的科學(xué)家組成的國(guó)際協(xié)作組日前在深圳,、倫敦和華盛頓同時(shí)宣布啟動(dòng)國(guó)際千人基因組計(jì)劃,，該計(jì)劃最終將得到一張精度很高而且覆蓋整個(gè)人類基因組的遺傳變異圖譜,，以幫助研究人員更快地精確鎖定與疾病相關(guān)的基因變異點(diǎn),。作為人類基因組計(jì)劃的延續(xù)和發(fā)展，千人基因組計(jì)劃將成為基因組科學(xué)研究向臨床醫(yī)學(xué)邁進(jìn)的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn),。
初衷：認(rèn)識(shí)不同人群間的差異
“任何兩個(gè)人在基因水平上99%以上是一樣的,，只有小部分的基因組序列因人而異。了解這些差異能幫助我們了解人與人之間對(duì)疾病的易感性,、對(duì)藥物和環(huán)境因素的反應(yīng)性的不同,。”深圳華大基因研究院葉葭博士接受《科學(xué)時(shí)報(bào)》記者采訪時(shí)說(shuō)。
近年來(lái),，大量的流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示,，某些疾病的發(fā)病率在種族之間存在明顯差異。如高血壓發(fā)病率在白種人中為5%～7%,，而在黑人中可高達(dá)20%～30%,，黃種人最低。我國(guó)不同民族間高血壓的發(fā)病率也存在很大差異,。
但這種差異究竟從何而來(lái)？研究發(fā)現(xiàn),，不同人的基因組至少有99.99%的堿基對(duì)是相同的,，只存在不到0.01%的差異。但這一被稱為“單核苷酸多態(tài)性”的DNA鏈上單一堿基對(duì)的變化,，不僅決定了人們是否易患某些疾病,，也決定了不同種族之間在身高、膚色和體型等方面的差異,。而目前科學(xué)家對(duì)其中的關(guān)系還知之甚少,。
2003年4月14日，由美國(guó),、英國(guó),、日本、法國(guó),、德國(guó)與中國(guó)6國(guó)科學(xué)家參與,、被譽(yù)為“生命科學(xué)登月計(jì)劃”的人類基因組計(jì)劃，完成了由30億個(gè)堿基對(duì)組成的人類基因組DNA關(guān)鍵序列圖的測(cè)序工作。中國(guó)科學(xué)院院士,、國(guó)家人類基因組南方研究中心執(zhí)行主任趙國(guó)屏研究員介紹說(shuō),，已經(jīng)完成的人類基因組圖譜(序列)來(lái)自不同人種的5個(gè)個(gè)體，是一個(gè)參考圖譜,。為了在健康和醫(yī)療上應(yīng)用,，科學(xué)界必須認(rèn)識(shí)不同類型人群之間在序列上的差異，以及這些差異與健康和疾病的相互關(guān)系,，直到最后理解這些差異到表型的作用機(jī)理,。
葉葭感慨地說(shuō)：“2007年，測(cè)序技術(shù)獲得了很大突破,，測(cè)序能力成百倍提高,，測(cè)序成本成百倍下降。DNA之父JamesWatson,、基因組學(xué)先鋒J.CraigVenter的個(gè)人基因組圖譜,、以及‘炎黃一號(hào)’第一個(gè)中國(guó)人基因組圖譜先后完成。這些工作都為開展千人基因組計(jì)劃奠定了基礎(chǔ),。”
目標(biāo)：一張高精度遺傳變異圖
目前的人類遺傳變異數(shù)據(jù),，如人類基因組單體型圖(HapMap)，已被證實(shí)對(duì)人類遺傳研究很有價(jià)值,。運(yùn)用單體型圖和相關(guān)數(shù)據(jù),，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多個(gè)與人類常見疾病相關(guān)的基因組區(qū)域。然而,，由于現(xiàn)有的圖譜還不夠精細(xì),，研究者經(jīng)常還需要通過(guò)既昂貴又費(fèi)時(shí)的DNA測(cè)序來(lái)進(jìn)一步精確地找到致病基因及其變異。通過(guò)千人基因組計(jì)劃繪就的新圖譜,，將能讓研究者更快地鎖定與疾病相關(guān)的基因變異點(diǎn),，從而能夠使用這些遺傳信息更快地開發(fā)出常見疾病的診斷、治療和預(yù)防的新策略,。
“該計(jì)劃的目標(biāo)是最后得到一張精度很高而且?guī)缀醺采w全人類的基因組遺傳變異圖譜,，以提供人類遺傳變異的基礎(chǔ)信息，用于研究人類各種特定的疾病,。”葉葭說(shuō),。
所謂千人基因組計(jì)劃并不只測(cè)序1000個(gè)人的基因組，而是要測(cè)序1000個(gè)人以上的基因組,。首先是對(duì)其個(gè)人基因組圖譜進(jìn)行測(cè)序,，對(duì)整個(gè)基因組情況有所了解，然后進(jìn)行數(shù)量較多的個(gè)人基因組的比較分析,。據(jù)葉葭介紹,，千人基因組計(jì)劃的第一階段將耗時(shí)約一年,，進(jìn)行3項(xiàng)先導(dǎo)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，這些項(xiàng)目的結(jié)果將用于決定如何高效且低成本地繪制這張人類遺傳差異圖譜,。
第一項(xiàng)先導(dǎo)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目將包括兩個(gè)核心家庭(雙親與一個(gè)成年子女)的全基因組深度測(cè)序,，每個(gè)基因組的平均測(cè)序深度為20倍，即反復(fù)測(cè)定20次,。這6個(gè)個(gè)體所產(chǎn)生的全面詳盡的數(shù)據(jù)集,，有助于確定這一計(jì)劃如何使用新的測(cè)序平臺(tái)識(shí)別遺傳變異。這既是個(gè)人基因組圖譜方法上的一種探索,，也將作為整個(gè)計(jì)劃中其他項(xiàng)目進(jìn)行比較的基礎(chǔ),。
第二項(xiàng)先導(dǎo)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目將對(duì)180個(gè)個(gè)體進(jìn)行淺度測(cè)序，每個(gè)基因組的平均深度為兩倍,。這將用于測(cè)試新測(cè)序技術(shù)的淺度測(cè)序數(shù)據(jù)用于檢測(cè)和定位序列變異的能力,。
第三項(xiàng)先導(dǎo)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目將測(cè)定1000個(gè)人的1000個(gè)編碼區(qū)域(也叫外顯子)的序列，其目的是探索如何更好地得到約占基因組2%的蛋白質(zhì)編碼基因的更詳細(xì)的圖譜,。
千人基因組計(jì)劃的測(cè)序工作將由英國(guó)的Sanger研究所,、中國(guó)的深圳華大基因研究院，以及包括Broad研究所,、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組測(cè)序中心和貝勒醫(yī)學(xué)院人類基因組測(cè)序中心在內(nèi)的美國(guó)人類基因組研究所(NHGRI)的大規(guī)模測(cè)序平臺(tái)共同承擔(dān),。
葉葭說(shuō)：“這是一項(xiàng)國(guó)際大合作的項(xiàng)目，深圳華大基因研究院作為主要承擔(dān)單位之一,，現(xiàn)有合作單位有生物信息系統(tǒng)國(guó)家工程研究中心和中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所,，希望有越來(lái)越多的研究機(jī)構(gòu)參與。”
手段：高效低成本測(cè)序技術(shù)
1990年,，美國(guó)國(guó)會(huì)正式批準(zhǔn)了人類基因組計(jì)劃,。人類基因組計(jì)劃耗時(shí)13年，耗資約30億美元,，其間一共有6個(gè)國(guó)家的16所實(shí)驗(yàn)室約1100多名生物學(xué)家和計(jì)算機(jī)專家參與了這一人類有史以來(lái)最為龐大的科學(xué)研究工作,。
“千人基因組計(jì)劃這么宏偉的工程在兩年前是不敢想象，現(xiàn)在能夠啟動(dòng)歸功于測(cè)序技術(shù),、生物信息學(xué)和群體基因組學(xué)等學(xué)科的發(fā)展和技術(shù)的進(jìn)步。”葉葭說(shuō),。
葉葭告訴記者,，在“炎黃一號(hào)”的工作中克服了很多技術(shù)上的難題，同時(shí)積累了很多經(jīng)驗(yàn)和方法,。例如,，在完成“炎黃一號(hào)”基因組測(cè)序的時(shí)候，我國(guó)科學(xué)家就掌握并很好地應(yīng)用了作為個(gè)人基因組圖譜基礎(chǔ)的下一代測(cè)序技術(shù),，同時(shí)建立了大量后續(xù)分析,、拼接的方法,，這些都為千人基因組計(jì)劃打下了良好基礎(chǔ)。
雖然測(cè)序技術(shù)和成本在大幅度降低,，但目前測(cè)序一套個(gè)人基因組圖譜還是件非常奢侈的事,。2007年5月31日，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者,、被譽(yù)為“DNA之父”的美國(guó)著名科學(xué)家詹姆斯·沃森成為世界首張個(gè)人版基因組圖譜的擁有者,，但其成本也高達(dá)200萬(wàn)美元。完成沃森DNA測(cè)序工作的美國(guó)454生命科學(xué)公司創(chuàng)始人和總裁喬納森·羅思伯格表示：“我們正在向著10000美元基因圖譜前進(jìn),，很快就會(huì)降到1000美元,。”千人基因組計(jì)劃將采用幾種新的高通量測(cè)序平臺(tái)，通過(guò)建立更高效,、更低價(jià)的新測(cè)序技術(shù),，這一計(jì)劃的成本最終將有望降低至3000萬(wàn)到5000萬(wàn)美元，時(shí)間縮短至3年,。
葉葭也表示：“雖然科學(xué)技術(shù)有了很大突破,，但是測(cè)序一個(gè)人的基因組暫時(shí)還會(huì)在千萬(wàn)元人民幣的成本上。希望在不遠(yuǎn)的將來(lái),，隨著測(cè)序成本的不斷降低,，工作速度的不斷提高，我們每個(gè)人都能得到自己的基因組圖譜,，就像我們?nèi)?a href="http://hnhlg.com/sell/list-153.html" target="_blank">醫(yī)院作檢查照X光一樣簡(jiǎn)單,。”
在共同發(fā)起并參與國(guó)際千人基因組計(jì)劃的同時(shí)，深圳華大基因研究院還在中國(guó)國(guó)內(nèi)啟動(dòng)了“炎黃計(jì)劃”,，以便在更大范圍內(nèi)研究中國(guó)人群的遺傳變異,，繪制高分辨率的中國(guó)人遺傳變異圖譜。在發(fā)布了第一個(gè)中國(guó)人的高質(zhì)量基因組圖譜——“炎黃一號(hào)”后,，啟動(dòng)了第二階段的“炎黃99”計(jì)劃,，該研究將對(duì)99個(gè)中國(guó)人個(gè)體進(jìn)行基因組測(cè)序及多態(tài)性比較。深圳華大基因研究院參與千人基因組計(jì)劃所完成的中國(guó)人樣品的測(cè)序?qū)⒆鳛?ldquo;炎黃計(jì)劃”的一部分,。
