“近年來,，中藥注射劑在臨床上的使用量增長迅速,。在不良反應方面，中藥注射劑的不良反應/事件病例報告占了整體中藥病例報告的72.64%。”吳湞表示,，由于中藥注射劑本身的一些原因,，加之臨床使用上的問題，中藥注射劑的不良反應和安全性受到了社會的廣泛關注,。
吳湞認為：“西藥的再評價可以借鑒世界各國的經(jīng)驗,，而中藥的再評價無經(jīng)驗可借鑒，只有走自己的路,。要通過開展再評價,，將該淘汰的淘汰、該完善的完善,，這是中藥注射劑發(fā)展的必要過程,，也是弘揚中醫(yī)藥成果的重要手段。”
“這是一項具有挑戰(zhàn)性的任務”
“這是一項具有挑戰(zhàn)性的任務”,，國家局藥品安全監(jiān)管司藥品警戒和評價處處長顏敏說,，“此次再評價與通常所說的上市后再評價不同。整體工作的設計緊扣‘安全’展開,，包含了上市前和上市后兩方面內(nèi)容,。”她認為，只有藥品質(zhì)量穩(wěn)定,，才可談到臨床安全穩(wěn)定,，要通過開展再評價來“提高標準、淘汰落后,、鼓勵先進”,。
“不是一次再評價就解決了所有問題。再評價和今后將開展的風險管理工作都是一個動態(tài)的過程,。”顏敏說,。
據(jù)統(tǒng)計，我國目前共有中藥注射劑品種140個,，涉及307家生產(chǎn)企業(yè),，共有1299個批準文號。其中在產(chǎn)的企業(yè)為140家,，涉及約100個品種,，380個批準文號。
這些品種中,，絕大部分是上世紀70~80年代研制的,，只有少數(shù)品種是新藥品管理辦法出臺后審批的。受當時研制條件的限制,，其劑型適用性未經(jīng)充分論證,，生產(chǎn)工藝,、質(zhì)量標準研究不夠，未經(jīng)系統(tǒng)的藥理毒理研究及臨床試驗,。
從上述數(shù)據(jù)中還可以看出,，有40個品種的中藥注射劑目前處于停產(chǎn)狀態(tài)，停產(chǎn)廠家也有100多家,。這說明,，這個行業(yè)中的一些競爭力差的中小企業(yè)已處于“半退出”狀態(tài)。
根據(jù)此次再評價工作要求,，對于臨床不再使用且長期停產(chǎn)的產(chǎn)品，企業(yè)應主動注銷藥品批準證明文件,。如要恢復生產(chǎn),，要先進行處方工藝核查和風險排查，符合要求的方可恢復生產(chǎn),。也就是說,，只有正常生產(chǎn)的藥品才開展安全性再評價。
有業(yè)內(nèi)人士分析認為,，正在全面展開的安全性再評價,，必將造成業(yè)內(nèi)的又一次洗牌和整個行業(yè)質(zhì)量標準的提高。中藥注射劑在機理難以闡述清楚的情況下,，如果藥品安全性得到驗證,，仍然會得到多數(shù)醫(yī)院、醫(yī)生和患者的認可,。
今年3月,，在中國醫(yī)藥報社舉辦的“中藥注射劑安全與發(fā)展論壇”上，近50家中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)的100多名高層管理人員與國家食品藥品監(jiān)管局官員,、中醫(yī)藥專家進行了對話和溝通,。參與論壇的多方人士形成共識：正視藥品風險，加快技術進步,，中藥注射劑只有注重安全,，才能不斷發(fā)展。
從近年來的政策也可以看出,，中藥注射劑的質(zhì)量要求和進入門檻一直在不斷提高,。2007年至今，國家食品藥品監(jiān)管局一直沒有批準中藥注射劑的注冊申請,。
“如果口服制劑或其他劑型能達到很好的療效,，就不必制成高風險的注射劑。”在“中藥注射劑安全與發(fā)展論壇”上,，國家局藥品審評中心一部部長胡軍表示,，立題依據(jù)是否充分是中藥注射劑技術審評的核心內(nèi)容,，是降低風險的源頭。他還表示,，目前存在的普遍問題是立題依據(jù)缺乏研究數(shù)據(jù)的支持,，一般上報的研究資料較少。其次是,，在組方合理性方面,，存在對中醫(yī)藥理論的不合理應用的情況。
從長遠來看,，中藥注射劑已被劃為藥品標準提高計劃的“重點領域”,，國家局將分批公布中藥注射劑國家標準。一些長期不生產(chǎn)的,、安全風險大的品種,，即將被淘汰。
從“讓我做”到“我要做”
7月3日開始,，“中藥注射劑安全性再評價相關技術要求”曾在國家局網(wǎng)站上掛網(wǎng)半月公開征求意見,。據(jù)國家局藥品評價中心副主任杜曉曦介紹，從今年3月中旬起,，國家局已經(jīng)多次召開會議征求各界特別是生產(chǎn)企業(yè)的意見,，此次在網(wǎng)絡上搜集到的一些公開意見與前期的意見基本一致。據(jù)杜曉曦透露,，在再評價的時限規(guī)定上,，充分聽取了企業(yè)的意見。最初計劃所有的工作都要在今年年底前完成,，但在多次聽取意見后,，將時限修改為今年年底前完成藥學研究，同時提交非臨床安全性研究和臨床研究計劃,。整體工作時限延長為1年半,。
那么，此次再評價的相關方案是否符合實際,？企業(yè)和業(yè)內(nèi)專家如何看待此次“大考”,？
7月10日下午，在“中藥注射劑安全性再評價相關問題研討會”上,，20家企業(yè)負責人就中藥注射劑安全性再評價有關問題進行了密切溝通,。
“近期，類似的會議我們已經(jīng)參加了10多個了,，政府部門在出臺政策前充分征求,、了解企業(yè)的意見，政府和企業(yè)間的溝通在不斷加強,。”天津天士力集團總裁助理葉正良表示,。同時,，他認為，再評價方案通過綜合各方面意見完善了很多,，比較切合實際,。
“政策出臺的目的是鼓勵和保護先進生產(chǎn)力，我們非常支持,。”神威藥業(yè)有限公司董事長李振江說,，再評價方案強調(diào)了從基礎工作抓起，保證質(zhì)量,。
李振江還認為,，目前，多數(shù)企業(yè)已從“讓我做”轉為了“我要做”,。
“我要做”不僅體現(xiàn)了企業(yè)對再評價工作的認可,，更是來自于頻發(fā)的安全事件的壓力，來自于自身發(fā)展的必然要求,。
7月10日的研討會開到19點多鐘。此時,，步長集團董事長趙步長的手機響了起來：“趙總,，今天丹紅注射液不良反應為零報告。”
趙步長說,，這樣的電話每天都會接到,，不接到報告都睡不著覺。“我現(xiàn)在最關心的不是銷售,，而是安全,。安全性再評價是在保護中藥注射劑產(chǎn)業(yè)，我們企業(yè)應該爭口氣,，做出成績來,。”趙步長強調(diào)。
的確,，近年來,，頻頻出現(xiàn)的中藥注射劑安全性事件，不僅影響到個別品種,，也令整個中藥注射劑行業(yè)遭遇寒冬,，一些醫(yī)院明確表示不用或少用中藥注射劑。一些企業(yè)老總說感覺像“在刀尖上過日子”,。簡言之,，產(chǎn)品安全性出了問題，企業(yè)隨時會被市場淘汰出局,。
“作為醫(yī)藥企業(yè),，應該對社會,、對患者高度負責。既然臨床上有這樣那樣的不良反應,，那么對自身產(chǎn)品進行安全性再評價是必要的,。”正大青春寶藥業(yè)有限公司副總裁許正宇說。
許正宇還認為,，目前多家企業(yè)生產(chǎn)同品種的情況很多,，其中一些是前幾年盲目仿制帶來的后果。通過開展再評價,，同品種的生產(chǎn)廠家會大大減少,，安全性也會得到提高。
多次的風波也讓企業(yè)有了“一損俱損,，一榮俱榮”的體會,，因此，企業(yè)希望通過科研院所聯(lián)合,，借助多學科,、多企業(yè)的參與，解決中藥注射劑不良反應多發(fā)這一行業(yè)難題,。
在“中藥注射劑安全與發(fā)展論壇”上,，江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司等50多家中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)在論壇上發(fā)表了“中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)誠信宣言”，鄭重承諾：“企業(yè)將努力實踐：誠信為本,、敬業(yè)服務,，打造誠信品牌醫(yī)藥企業(yè)，樹立行業(yè)典范,。”另據(jù)記者了解,，由多家企業(yè)、研究機構組成的“中藥注射劑產(chǎn)學研合作組織”正在積極策劃中,，以共同面對發(fā)展中遇到的問題,。
中國工程院院士、天津中醫(yī)藥大學校長張伯禮表示：“中藥注射劑是遇到了不少問題,，對此,，封殺和任其發(fā)展都是不對的。此次再評價工作開展得很理性,，相關部門,、企業(yè)有著一個共同的目標——用藥安全。”
張伯禮建議,，在目前的要求上進一步細化實施方案,，包括時間的安排、工藝改進的要求等,。
“查風險,，堵漏洞”是此次再評價工作的重要要求之一,。對此，張伯禮說：“我想企業(yè)其實是最清楚自己的不足之處的,，企業(yè)要針對問題,，在原料、工藝等方面進行改進,。同時,，加強基礎研究，把‘藥效物質(zhì)是什么’,、‘藥效機理是什么’等基本問題研究清楚,。”
張伯禮特別提醒，中藥注射劑不良反應的最主要表現(xiàn)就是過敏反應,。在臨床中,，醫(yī)生盡量避免聯(lián)合用藥，可降低70%的不良反應發(fā)生率,。通過詢問患者的過敏史,、做皮試，90%的嚴重不良反應可避免,。同時,，企業(yè)還應抓緊完善藥品說明書，全面增加安全性信息,，用法,、不良反應,、注意事項,、配伍禁忌等都應補充完善。
“使產(chǎn)品的安全性明顯提高”
據(jù)國家藥典委員會中藥標準處處長錢忠直介紹,，此次再評價方案明確了一系列嚴格的標準來提高技術門檻,，從田間地頭一直到生產(chǎn)車間都有嚴格的指標。
錢忠直說：“中藥注射劑生產(chǎn)的第一車間其實是在田間地頭,。此次再評價明確了固定藥材的基原,、藥用部位、產(chǎn)地,、采收期等,，加強了對藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制。第二車間在工廠,，要求細化工藝,，工藝參數(shù)要固定下來。”
另據(jù)錢忠直介紹,，此次再評價方案還明確要求企業(yè)建立原料,、中間體,、制劑的指紋圖譜，并進行相關性研究,。2000年,，《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求(暫行)》發(fā)布，當時有146家企業(yè)參與其中,。到目前為止,，很多企業(yè)已經(jīng)積累了大量的數(shù)據(jù)。一些企業(yè)通過指紋圖譜,，可以控制批與批之間的成分穩(wěn)定,。
在2007年頒布的《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》中,，對于新研發(fā)的中藥注射劑,，規(guī)定了“有效成分制成的注射劑，單一成分含量低于90％,；多成分制成的中藥注射劑,，總固體中結構明確成分的含量少于60％，所測成分應大于80%”,。對此,，胡軍介紹說，對于業(yè)界普遍關注的上述指標,，這次再評價方案沒有強制要求一定要達標,。胡軍表示，對于老的品種,，如果能證明其安全性和療效能達到要求,，且質(zhì)量控制能做到穩(wěn)定均一，不要求一定要達到這個指標,。
根據(jù)再評價工作要求,，在風險排查方面，企業(yè)要特別注意檢查熱原,、無菌和無效大分子控制水平,，開展工藝驗證和制劑穩(wěn)定均一性的研究。對此,，正大青春寶藥業(yè)有限公司副總裁王治認為,，再評價強調(diào)了生產(chǎn)工藝過程中對原輔料、中間體的熱源污染情況以及除熱源手段的研究,，明確要求對高分子雜質(zhì)進行控制,，去除無效已知的毒性成分。這就要求重新對產(chǎn)品的物質(zhì)成分進行進一步的再研究，然后釆取分離手段,，使產(chǎn)品的安全性明顯提高,。
王治還認為，再評價更注重產(chǎn)品中所加輔料的質(zhì)量及產(chǎn)品中致敏物質(zhì)的控制情況,。在注射劑生產(chǎn)中,，經(jīng)常會使用酸、堿調(diào)節(jié)劑及增溶劑,，但這些輔料目前一部分還沒有針用規(guī)格,。因此，本次再評價方案強調(diào)了必要時對輔料進行精制,，并有質(zhì)量控制要求,。
根據(jù)要求，第一批開展再評價的品種是雙黃連注射劑和參麥注射劑,，對其他品種企業(yè)要主動開展相關研究,。對此，王治說：“目前公司對正在生產(chǎn)的參麥,、丹參,、黃芪注射液等展開了全面的研究工作。采用產(chǎn)學研相結合的方式,，系統(tǒng)地開展原輔料,、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量的研究,，并委托GLP實驗室進行非臨床安全性研究,。”
麗珠藥業(yè)集團有限公司有關人士認為：“此次再評價技術要求在《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》的基礎上,，根據(jù)已上市中藥注射劑品種的實際情況,，做了一些切合實際的、有針對性的調(diào)整,。”
據(jù)了解,，麗珠集團已做了多年的基礎研究工作,，實現(xiàn)了生產(chǎn)全過程的數(shù)字化控制,，已完成了藥材、中間體,、注射劑的指紋圖譜控制,，并于2004年正式納入內(nèi)控標準。在中藥注射劑內(nèi)控標準中還增加了過敏反應,、溶血與凝聚,、異常毒性、局部刺激性、降壓物質(zhì),、滲透壓等安全性檢測項目,，每批產(chǎn)品嚴格按照內(nèi)控標準進行檢驗。
目前,，麗珠集團由企業(yè)負責人領導的安全性再評價項目組,，正在開展再評價工作。“近期的具體工作主要是查漏補缺,，以自查和整理研究資料為主,。”王治介紹說。
而據(jù)記者了解,，大部分主流企業(yè)都對此次再評價工作有了較為充分的準備,，正在按照具體工作方案開始自查工作。
同時,，部分生產(chǎn)企業(yè)認為,，在執(zhí)行中還有很多實際困難。如在指紋圖譜方面,，規(guī)定必須有90％的明確結構的成分在指紋圖譜中得到體現(xiàn),。對于很多中藥注射劑品種而言，要達到此項要求還需要技術上的突破,。
對于再評價方案的細化,，業(yè)內(nèi)人士也有一些具體的建議，如對于中藥注射劑品種的含量測定項目,，除了有毒成分,，對很多微量的指標性成分應設定下限或劃定相對合理的范圍；滅菌工藝方面的相關補充申請需要有更客觀,、實際的審評標準,；對于已上市十幾年的質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切的中藥注射劑產(chǎn)品,，非臨床研究是否必須值得商榷,；對已上市同類注射劑進行比較的臨床研究，尚不知如何具體操作,，希望能有相關指南等,。
他們還認為，多家生產(chǎn)企業(yè),、多品種在短時間內(nèi)集中開展非臨床研究和臨床研究,，有資質(zhì)的研究機構是否能夠承擔這樣大規(guī)模的研究任務，政府部門應給予關注,。
中藥注射劑是我國特有的藥品,，是傳統(tǒng)中藥的創(chuàng)新劑型,。中藥注射劑安全性再評價工作的全面啟動，對中藥注射劑行業(yè)來講是一件大事,。我們有理由相信,，中藥注射劑安全性再評價工作的啟動，將會對中藥注射劑行業(yè)產(chǎn)生深遠影響,，并將在我國藥品再評價工作的歷史上留下濃重的一筆,。
綜觀2006年魚腥草事件以來的風風雨雨，中藥注射劑及其生產(chǎn)廠家站在風口浪尖,，面對著多種質(zhì)疑和拷問,。可見,，目前中藥注射劑有很多“歷史遺留問題”亟待解決,，其品種的“現(xiàn)狀”與公眾不斷提高的藥品安全性要求不相適應。
在一次次的中藥注射劑安全性事件中,，在公眾和媒體的質(zhì)疑聲中,，那些對產(chǎn)品研究不夠、產(chǎn)品質(zhì)量不高的企業(yè),，路會越走越窄,；而對于積累了較為豐富的研發(fā)及質(zhì)量控制經(jīng)驗的企業(yè)來說，挑戰(zhàn)與機遇并存,。
中藥注射劑企業(yè)面臨的現(xiàn)實問題和困難有很多,，如原輔料的控制、明確結構成分在指紋圖譜中的體現(xiàn),、滅菌工藝的要求,、臨床研究的樣本量等，都需要企業(yè)有計劃,、分步驟地進行深入研究,、逐步改進。企業(yè)尤其要主動完善相關藥品說明書,，主動開展針對醫(yī)生,、護士的合理用藥教育，切實增強維護患者用藥安全的意識,。只有不斷地反思與改進,，企業(yè)才能經(jīng)受住考驗，更加壯大,；也只有解決好目前的一系列問題,，提高行業(yè)的準入門檻,，凈化行業(yè)環(huán)境,，才能切實鞏固和弘揚中藥注射劑這一中醫(yī)藥創(chuàng)新成果，切實保證群眾用藥安全有效。（生物谷Bioon.com）
