“近年來,，中藥注射劑在臨床上的使用量增長(zhǎng)迅速,。在不良反應(yīng)方面，中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告占了整體中藥病例報(bào)告的72.64%,。”吳湞表示,，由于中藥注射劑本身的一些原因，加之臨床使用上的問題,，中藥注射劑的不良反應(yīng)和安全性受到了社會(huì)的廣泛關(guān)注,。
吳湞認(rèn)為：“西藥的再評(píng)價(jià)可以借鑒世界各國(guó)的經(jīng)驗(yàn)，而中藥的再評(píng)價(jià)無經(jīng)驗(yàn)可借鑒,，只有走自己的路,。要通過開展再評(píng)價(jià)，將該淘汰的淘汰,、該完善的完善,，這是中藥注射劑發(fā)展的必要過程，也是弘揚(yáng)中醫(yī)藥成果的重要手段,。”
“這是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)”
“這是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)”,，國(guó)家局藥品安全監(jiān)管司藥品警戒和評(píng)價(jià)處處長(zhǎng)顏敏說，“此次再評(píng)價(jià)與通常所說的上市后再評(píng)價(jià)不同,。整體工作的設(shè)計(jì)緊扣‘安全’展開,，包含了上市前和上市后兩方面內(nèi)容。”她認(rèn)為,，只有藥品質(zhì)量穩(wěn)定,，才可談到臨床安全穩(wěn)定，要通過開展再評(píng)價(jià)來“提高標(biāo)準(zhǔn),、淘汰落后,、鼓勵(lì)先進(jìn)”。
“不是一次再評(píng)價(jià)就解決了所有問題,。再評(píng)價(jià)和今后將開展的風(fēng)險(xiǎn)管理工作都是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程,。”顏敏說。
據(jù)統(tǒng)計(jì),，我國(guó)目前共有中藥注射劑品種140個(gè),，涉及307家生產(chǎn)企業(yè)，共有1299個(gè)批準(zhǔn)文號(hào),。其中在產(chǎn)的企業(yè)為140家,，涉及約100個(gè)品種，380個(gè)批準(zhǔn)文號(hào),。
這些品種中,，絕大部分是上世紀(jì)70~80年代研制的，只有少數(shù)品種是新藥品管理辦法出臺(tái)后審批的,。受當(dāng)時(shí)研制條件的限制,，其劑型適用性未經(jīng)充分論證，生產(chǎn)工藝,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究不夠,，未經(jīng)系統(tǒng)的藥理毒理研究及臨床試驗(yàn)。
從上述數(shù)據(jù)中還可以看出,，有40個(gè)品種的中藥注射劑目前處于停產(chǎn)狀態(tài),，停產(chǎn)廠家也有100多家。這說明,，這個(gè)行業(yè)中的一些競(jìng)爭(zhēng)力差的中小企業(yè)已處于“半退出”狀態(tài),。
根據(jù)此次再評(píng)價(jià)工作要求，對(duì)于臨床不再使用且長(zhǎng)期停產(chǎn)的產(chǎn)品,，企業(yè)應(yīng)主動(dòng)注銷藥品批準(zhǔn)證明文件,。如要恢復(fù)生產(chǎn)，要先進(jìn)行處方工藝核查和風(fēng)險(xiǎn)排查,，符合要求的方可恢復(fù)生產(chǎn),。也就是說，只有正常生產(chǎn)的藥品才開展安全性再評(píng)價(jià),。
有業(yè)內(nèi)人士分析認(rèn)為,，正在全面展開的安全性再評(píng)價(jià)，必將造成業(yè)內(nèi)的又一次洗牌和整個(gè)行業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高,。中藥注射劑在機(jī)理難以闡述清楚的情況下,，如果藥品安全性得到驗(yàn)證，仍然會(huì)得到多數(shù)醫(yī)院,、醫(yī)生和患者的認(rèn)可,。
今年3月，在中國(guó)醫(yī)藥報(bào)社舉辦的“中藥注射劑安全與發(fā)展論壇”上,，近50家中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)的100多名高層管理人員與國(guó)家食品藥品監(jiān)管局官員,、中醫(yī)藥專家進(jìn)行了對(duì)話和溝通。參與論壇的多方人士形成共識(shí)：正視藥品風(fēng)險(xiǎn),，加快技術(shù)進(jìn)步,，中藥注射劑只有注重安全，才能不斷發(fā)展,。
從近年來的政策也可以看出,，中藥注射劑的質(zhì)量要求和進(jìn)入門檻一直在不斷提高。2007年至今,，國(guó)家食品藥品監(jiān)管局一直沒有批準(zhǔn)中藥注射劑的注冊(cè)申請(qǐng),。
“如果口服制劑或其他劑型能達(dá)到很好的療效,，就不必制成高風(fēng)險(xiǎn)的注射劑。”在“中藥注射劑安全與發(fā)展論壇”上,，國(guó)家局藥品審評(píng)中心一部部長(zhǎng)胡軍表示,，立題依據(jù)是否充分是中藥注射劑技術(shù)審評(píng)的核心內(nèi)容，是降低風(fēng)險(xiǎn)的源頭,。他還表示,，目前存在的普遍問題是立題依據(jù)缺乏研究數(shù)據(jù)的支持，一般上報(bào)的研究資料較少,。其次是,，在組方合理性方面，存在對(duì)中醫(yī)藥理論的不合理應(yīng)用的情況,。
從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看,，中藥注射劑已被劃為藥品標(biāo)準(zhǔn)提高計(jì)劃的“重點(diǎn)領(lǐng)域”，國(guó)家局將分批公布中藥注射劑國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),。一些長(zhǎng)期不生產(chǎn)的,、安全風(fēng)險(xiǎn)大的品種，即將被淘汰,。
從“讓我做”到“我要做”
7月3日開始,，“中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)相關(guān)技術(shù)要求”曾在國(guó)家局網(wǎng)站上掛網(wǎng)半月公開征求意見。據(jù)國(guó)家局藥品評(píng)價(jià)中心副主任杜曉曦介紹,，從今年3月中旬起,，國(guó)家局已經(jīng)多次召開會(huì)議征求各界特別是生產(chǎn)企業(yè)的意見，此次在網(wǎng)絡(luò)上搜集到的一些公開意見與前期的意見基本一致,。據(jù)杜曉曦透露,，在再評(píng)價(jià)的時(shí)限規(guī)定上，充分聽取了企業(yè)的意見,。最初計(jì)劃所有的工作都要在今年年底前完成,，但在多次聽取意見后，將時(shí)限修改為今年年底前完成藥學(xué)研究,，同時(shí)提交非臨床安全性研究和臨床研究計(jì)劃,。整體工作時(shí)限延長(zhǎng)為1年半。
那么,，此次再評(píng)價(jià)的相關(guān)方案是否符合實(shí)際,？企業(yè)和業(yè)內(nèi)專家如何看待此次“大考”？
7月10日下午,，在“中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)相關(guān)問題研討會(huì)”上,，20家企業(yè)負(fù)責(zé)人就中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)有關(guān)問題進(jìn)行了密切溝通。
“近期,，類似的會(huì)議我們已經(jīng)參加了10多個(gè)了,，政府部門在出臺(tái)政策前充分征求,、了解企業(yè)的意見，政府和企業(yè)間的溝通在不斷加強(qiáng),。”天津天士力集團(tuán)總裁助理葉正良表示,。同時(shí)，他認(rèn)為,，再評(píng)價(jià)方案通過綜合各方面意見完善了很多,，比較切合實(shí)際,。
“政策出臺(tái)的目的是鼓勵(lì)和保護(hù)先進(jìn)生產(chǎn)力,，我們非常支持。”神威藥業(yè)有限公司董事長(zhǎng)李振江說,，再評(píng)價(jià)方案強(qiáng)調(diào)了從基礎(chǔ)工作抓起,，保證質(zhì)量。
李振江還認(rèn)為,，目前,，多數(shù)企業(yè)已從“讓我做”轉(zhuǎn)為了“我要做”。
“我要做”不僅體現(xiàn)了企業(yè)對(duì)再評(píng)價(jià)工作的認(rèn)可,，更是來自于頻發(fā)的安全事件的壓力,，來自于自身發(fā)展的必然要求。
7月10日的研討會(huì)開到19點(diǎn)多鐘,。此時(shí),，步長(zhǎng)集團(tuán)董事長(zhǎng)趙步長(zhǎng)的手機(jī)響了起來：“趙總，今天丹紅注射液不良反應(yīng)為零報(bào)告,。”
趙步長(zhǎng)說,，這樣的電話每天都會(huì)接到，不接到報(bào)告都睡不著覺,。“我現(xiàn)在最關(guān)心的不是銷售,，而是安全。安全性再評(píng)價(jià)是在保護(hù)中藥注射劑產(chǎn)業(yè),，我們企業(yè)應(yīng)該爭(zhēng)口氣,，做出成績(jī)來。”趙步長(zhǎng)強(qiáng)調(diào),。
的確,，近年來，頻頻出現(xiàn)的中藥注射劑安全性事件,，不僅影響到個(gè)別品種,，也令整個(gè)中藥注射劑行業(yè)遭遇寒冬，一些醫(yī)院明確表示不用或少用中藥注射劑,。一些企業(yè)老總說感覺像“在刀尖上過日子”,。簡(jiǎn)言之,，產(chǎn)品安全性出了問題，企業(yè)隨時(shí)會(huì)被市場(chǎng)淘汰出局,。
“作為醫(yī)藥企業(yè),，應(yīng)該對(duì)社會(huì)、對(duì)患者高度負(fù)責(zé),。既然臨床上有這樣那樣的不良反應(yīng),，那么對(duì)自身產(chǎn)品進(jìn)行安全性再評(píng)價(jià)是必要的。”正大青春寶藥業(yè)有限公司副總裁許正宇說,。
許正宇還認(rèn)為,，目前多家企業(yè)生產(chǎn)同品種的情況很多，其中一些是前幾年盲目仿制帶來的后果,。通過開展再評(píng)價(jià),，同品種的生產(chǎn)廠家會(huì)大大減少，安全性也會(huì)得到提高,。
多次的風(fēng)波也讓企業(yè)有了“一損俱損,，一榮俱榮”的體會(huì)，因此,，企業(yè)希望通過科研院所聯(lián)合,，借助多學(xué)科、多企業(yè)的參與,，解決中藥注射劑不良反應(yīng)多發(fā)這一行業(yè)難題,。
在“中藥注射劑安全與發(fā)展論壇”上，江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司等50多家中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)在論壇上發(fā)表了“中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)誠(chéng)信宣言”,，鄭重承諾：“企業(yè)將努力實(shí)踐：誠(chéng)信為本,、敬業(yè)服務(wù)，打造誠(chéng)信品牌醫(yī)藥企業(yè),，樹立行業(yè)典范,。”另據(jù)記者了解，由多家企業(yè),、研究機(jī)構(gòu)組成的“中藥注射劑產(chǎn)學(xué)研合作組織”正在積極策劃中,，以共同面對(duì)發(fā)展中遇到的問題。
中國(guó)工程院院士,、天津中醫(yī)藥大學(xué)校長(zhǎng)張伯禮表示：“中藥注射劑是遇到了不少問題,，對(duì)此，封殺和任其發(fā)展都是不對(duì)的,。此次再評(píng)價(jià)工作開展得很理性,，相關(guān)部門、企業(yè)有著一個(gè)共同的目標(biāo)——用藥安全,。”
張伯禮建議,，在目前的要求上進(jìn)一步細(xì)化實(shí)施方案,，包括時(shí)間的安排、工藝改進(jìn)的要求等,。
“查風(fēng)險(xiǎn),，堵漏洞”是此次再評(píng)價(jià)工作的重要要求之一。對(duì)此,，張伯禮說：“我想企業(yè)其實(shí)是最清楚自己的不足之處的,，企業(yè)要針對(duì)問題，在原料,、工藝等方面進(jìn)行改進(jìn),。同時(shí)，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究,，把‘藥效物質(zhì)是什么’,、‘藥效機(jī)理是什么’等基本問題研究清楚,。”
張伯禮特別提醒,，中藥注射劑不良反應(yīng)的最主要表現(xiàn)就是過敏反應(yīng)。在臨床中,，醫(yī)生盡量避免聯(lián)合用藥,，可降低70%的不良反應(yīng)發(fā)生率。通過詢問患者的過敏史,、做皮試,，90%的嚴(yán)重不良反應(yīng)可避免。同時(shí),，企業(yè)還應(yīng)抓緊完善藥品說明書,，全面增加安全性信息，用法,、不良反應(yīng),、注意事項(xiàng)、配伍禁忌等都應(yīng)補(bǔ)充完善,。
“使產(chǎn)品的安全性明顯提高”
據(jù)國(guó)家藥典委員會(huì)中藥標(biāo)準(zhǔn)處處長(zhǎng)錢忠直介紹,，此次再評(píng)價(jià)方案明確了一系列嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來提高技術(shù)門檻，從田間地頭一直到生產(chǎn)車間都有嚴(yán)格的指標(biāo),。
錢忠直說：“中藥注射劑生產(chǎn)的第一車間其實(shí)是在田間地頭,。此次再評(píng)價(jià)明確了固定藥材的基原、藥用部位,、產(chǎn)地,、采收期等，加強(qiáng)了對(duì)藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制,。第二車間在工廠,，要求細(xì)化工藝,，工藝參數(shù)要固定下來。”
另據(jù)錢忠直介紹,，此次再評(píng)價(jià)方案還明確要求企業(yè)建立原料,、中間體、制劑的指紋圖譜,，并進(jìn)行相關(guān)性研究,。2000年，《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求(暫行)》發(fā)布,，當(dāng)時(shí)有146家企業(yè)參與其中,。到目前為止，很多企業(yè)已經(jīng)積累了大量的數(shù)據(jù),。一些企業(yè)通過指紋圖譜,，可以控制批與批之間的成分穩(wěn)定。
在2007年頒布的《中藥,、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》中,，對(duì)于新研發(fā)的中藥注射劑，規(guī)定了“有效成分制成的注射劑,，單一成分含量低于90％,；多成分制成的中藥注射劑，總固體中結(jié)構(gòu)明確成分的含量少于60％,，所測(cè)成分應(yīng)大于80%”,。對(duì)此，胡軍介紹說,，對(duì)于業(yè)界普遍關(guān)注的上述指標(biāo),，這次再評(píng)價(jià)方案沒有強(qiáng)制要求一定要達(dá)標(biāo)。胡軍表示,，對(duì)于老的品種,，如果能證明其安全性和療效能達(dá)到要求，且質(zhì)量控制能做到穩(wěn)定均一,，不要求一定要達(dá)到這個(gè)指標(biāo),。
根據(jù)再評(píng)價(jià)工作要求，在風(fēng)險(xiǎn)排查方面,，企業(yè)要特別注意檢查熱原,、無菌和無效大分子控制水平，開展工藝驗(yàn)證和制劑穩(wěn)定均一性的研究,。對(duì)此,，正大青春寶藥業(yè)有限公司副總裁王治認(rèn)為，再評(píng)價(jià)強(qiáng)調(diào)了生產(chǎn)工藝過程中對(duì)原輔料、中間體的熱源污染情況以及除熱源手段的研究,，明確要求對(duì)高分子雜質(zhì)進(jìn)行控制,，去除無效已知的毒性成分。這就要求重新對(duì)產(chǎn)品的物質(zhì)成分進(jìn)行進(jìn)一步的再研究,，然后釆取分離手段,，使產(chǎn)品的安全性明顯提高。
王治還認(rèn)為,，再評(píng)價(jià)更注重產(chǎn)品中所加輔料的質(zhì)量及產(chǎn)品中致敏物質(zhì)的控制情況,。在注射劑生產(chǎn)中，經(jīng)常會(huì)使用酸,、堿調(diào)節(jié)劑及增溶劑,，但這些輔料目前一部分還沒有針用規(guī)格。因此,，本次再評(píng)價(jià)方案強(qiáng)調(diào)了必要時(shí)對(duì)輔料進(jìn)行精制,，并有質(zhì)量控制要求。
根據(jù)要求,，第一批開展再評(píng)價(jià)的品種是雙黃連注射劑和參麥注射劑,，對(duì)其他品種企業(yè)要主動(dòng)開展相關(guān)研究。對(duì)此,，王治說：“目前公司對(duì)正在生產(chǎn)的參麥,、丹參,、黃芪注射液等展開了全面的研究工作,。采用產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的方式，系統(tǒng)地開展原輔料,、生產(chǎn)工藝,、產(chǎn)品質(zhì)量的研究，并委托GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行非臨床安全性研究,。”
麗珠藥業(yè)集團(tuán)有限公司有關(guān)人士認(rèn)為：“此次再評(píng)價(jià)技術(shù)要求在《中藥,、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》的基礎(chǔ)上，根據(jù)已上市中藥注射劑品種的實(shí)際情況,，做了一些切合實(shí)際的,、有針對(duì)性的調(diào)整。”
據(jù)了解,，麗珠集團(tuán)已做了多年的基礎(chǔ)研究工作,，實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)全過程的數(shù)字化控制，已完成了藥材,、中間體,、注射劑的指紋圖譜控制，并于2004年正式納入內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。在中藥注射劑內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中還增加了過敏反應(yīng),、溶血與凝聚,、異常毒性、局部刺激性,、降壓物質(zhì),、滲透壓等安全性檢測(cè)項(xiàng)目，每批產(chǎn)品嚴(yán)格按照內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn),。
目前,，麗珠集團(tuán)由企業(yè)負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)的安全性再評(píng)價(jià)項(xiàng)目組，正在開展再評(píng)價(jià)工作,。“近期的具體工作主要是查漏補(bǔ)缺,，以自查和整理研究資料為主。”王治介紹說,。
而據(jù)記者了解,，大部分主流企業(yè)都對(duì)此次再評(píng)價(jià)工作有了較為充分的準(zhǔn)備，正在按照具體工作方案開始自查工作,。
同時(shí),，部分生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)為，在執(zhí)行中還有很多實(shí)際困難,。如在指紋圖譜方面,，規(guī)定必須有90％的明確結(jié)構(gòu)的成分在指紋圖譜中得到體現(xiàn)。對(duì)于很多中藥注射劑品種而言,，要達(dá)到此項(xiàng)要求還需要技術(shù)上的突破,。
對(duì)于再評(píng)價(jià)方案的細(xì)化，業(yè)內(nèi)人士也有一些具體的建議,，如對(duì)于中藥注射劑品種的含量測(cè)定項(xiàng)目,，除了有毒成分，對(duì)很多微量的指標(biāo)性成分應(yīng)設(shè)定下限或劃定相對(duì)合理的范圍,；滅菌工藝方面的相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)需要有更客觀,、實(shí)際的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于已上市十幾年的質(zhì)量穩(wěn)定,、療效確切的中藥注射劑產(chǎn)品,，非臨床研究是否必須值得商榷；對(duì)已上市同類注射劑進(jìn)行比較的臨床研究,，尚不知如何具體操作,，希望能有相關(guān)指南等。
他們還認(rèn)為,，多家生產(chǎn)企業(yè),、多品種在短時(shí)間內(nèi)集中開展非臨床研究和臨床研究，有資質(zhì)的研究機(jī)構(gòu)是否能夠承擔(dān)這樣大規(guī)模的研究任務(wù)，政府部門應(yīng)給予關(guān)注,。
中藥注射劑是我國(guó)特有的藥品,，是傳統(tǒng)中藥的創(chuàng)新劑型。中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的全面啟動(dòng),，對(duì)中藥注射劑行業(yè)來講是一件大事,。我們有理由相信，中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的啟動(dòng),，將會(huì)對(duì)中藥注射劑行業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響,，并將在我國(guó)藥品再評(píng)價(jià)工作的歷史上留下濃重的一筆。
綜觀2006年魚腥草事件以來的風(fēng)風(fēng)雨雨,，中藥注射劑及其生產(chǎn)廠家站在風(fēng)口浪尖,，面對(duì)著多種質(zhì)疑和拷問?？梢?，目前中藥注射劑有很多“歷史遺留問題”亟待解決，其品種的“現(xiàn)狀”與公眾不斷提高的藥品安全性要求不相適應(yīng),。
在一次次的中藥注射劑安全性事件中,，在公眾和媒體的質(zhì)疑聲中，那些對(duì)產(chǎn)品研究不夠,、產(chǎn)品質(zhì)量不高的企業(yè),，路會(huì)越走越窄；而對(duì)于積累了較為豐富的研發(fā)及質(zhì)量控制經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)來說,，挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存,。
中藥注射劑企業(yè)面臨的現(xiàn)實(shí)問題和困難有很多，如原輔料的控制,、明確結(jié)構(gòu)成分在指紋圖譜中的體現(xiàn),、滅菌工藝的要求、臨床研究的樣本量等,，都需要企業(yè)有計(jì)劃、分步驟地進(jìn)行深入研究,、逐步改進(jìn),。企業(yè)尤其要主動(dòng)完善相關(guān)藥品說明書，主動(dòng)開展針對(duì)醫(yī)生,、護(hù)士的合理用藥教育,，切實(shí)增強(qiáng)維護(hù)患者用藥安全的意識(shí)。只有不斷地反思與改進(jìn),，企業(yè)才能經(jīng)受住考驗(yàn),，更加壯大；也只有解決好目前的一系列問題，提高行業(yè)的準(zhǔn)入門檻,，凈化行業(yè)環(huán)境,，才能切實(shí)鞏固和弘揚(yáng)中藥注射劑這一中醫(yī)藥創(chuàng)新成果，切實(shí)保證群眾用藥安全有效,。（生物谷Bioon.com）
