中藥注射劑是我國獨(dú)有的藥物劑型，已廣泛應(yīng)用于危重疾病的急救及感染性,、心腦血管和惡性腫瘤等疾病的治療,。但是中藥注射劑臨床不良反應(yīng)報(bào)道日益增加,，而其臨床前致敏性的有效預(yù)測(cè)和致敏原控制的關(guān)鍵技術(shù)卻沒有得到解決,，使得近年來中藥注射劑的新藥研制和開發(fā)十分困難，也嚴(yán)重制約了已有品種的臨床應(yīng)用,其生存和發(fā)展受到考驗(yàn),。

在近期召開的2009中國藥學(xué)大會(huì)上,，與會(huì)專家對(duì)中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)方法提出了一些建議，其中,，改進(jìn)和提高現(xiàn)有的臨床前過敏性評(píng)價(jià)技術(shù),，建立新的更加敏感的動(dòng)物模型，開展類過敏反應(yīng)技術(shù)評(píng)價(jià),，增加代謝組學(xué)研究等方法,，被專家們認(rèn)為是突破中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)瓶頸的可靠途徑。

敏感檢測(cè)模型需要修改

在2009中國藥學(xué)大會(huì)報(bào)告中,，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心審評(píng)二室寧可永介紹，與中醫(yī)傳統(tǒng)用藥相比,，中藥注射劑發(fā)生了較大的變化,，從給藥途徑的不同到制備工藝、劑型的改變,，從而導(dǎo)致進(jìn)入人體的藥物吸收的速度,、程度、成分必然會(huì)發(fā)生變化,，進(jìn)而影響藥物在體內(nèi)的暴露水平和對(duì)機(jī)體的效應(yīng),。

藥物過敏反應(yīng)和類過敏反應(yīng)預(yù)測(cè)是國際性難題，目前國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥,、天然藥物免疫毒性（過敏性,、光過敏反應(yīng)）研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中，對(duì)靜脈注射劑Ⅰ型過敏反應(yīng),，推薦使用主動(dòng)全身過敏試驗(yàn)和被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)?zāi)Ｐ?。但是，大量的中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)結(jié)果及臨床中藥注射劑致過敏的報(bào)道證明,，目前這些監(jiān)測(cè)模型對(duì)于中藥注射劑的致敏性檢測(cè)并不敏感,，對(duì)潛在的致敏原不能有效預(yù)測(cè)和監(jiān)控。

山東大學(xué)新藥評(píng)價(jià)中心劉兆平教授主持的一項(xiàng)國家科技部支撐計(jì)劃資助項(xiàng)目,，正是關(guān)于中藥注射劑臨床前敏感監(jiān)測(cè)方面的研究課題,。在2009中國藥學(xué)大會(huì)上，劉兆平表示,，急需改進(jìn)和提高現(xiàn)有的臨床前過敏試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法,，建立新的更加敏感的動(dòng)物模型和過敏原檢測(cè)技術(shù),。

劉兆平舉例時(shí)說，國內(nèi)學(xué)者郭姍姍等應(yīng)用BN大鼠檢測(cè)了雙黃連注射劑和清開靈注射劑的過敏反應(yīng),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該模型對(duì)中藥注射劑中潛在的致敏原有較好的預(yù)測(cè)效果,。劉兆平所在實(shí)驗(yàn)室的研究成果也證實(shí)BN大鼠在過敏反應(yīng)檢測(cè)方面具有較高的靈敏度，且更好模擬臨床過敏反應(yīng)的發(fā)生,，BN大鼠模型在中藥注射劑過敏反應(yīng)檢測(cè)中具有良好的應(yīng)用前景,。

劉兆平介紹說，過敏反應(yīng)包括急性過敏反應(yīng)和亞急性或慢性過敏反應(yīng),，其中急性反應(yīng)又分兩個(gè)亞型,，即I型變態(tài)反應(yīng)和類過敏反應(yīng)。最新調(diào)查研究表明77%的急性過敏反應(yīng)為類過敏反應(yīng),，遠(yuǎn)高于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng),。亞急性或慢性過敏反應(yīng)包括由IgG、免疫復(fù)合物或淋巴細(xì)胞介導(dǎo)或直接作用引起的Ⅱ,、Ⅲ和Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)

類過敏反應(yīng)與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀相似,，很難從癥狀上將二者區(qū)分開來，并涉及到相似的生物活性介質(zhì),，如組胺,、類胰蛋白酶等。在發(fā)生機(jī)制上的主要區(qū)別是Ⅰ型過敏反應(yīng)需IgE介導(dǎo),，需經(jīng)過抗原的首次致敏和二次激發(fā)才會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀,；而類過敏反應(yīng)無需IgE介導(dǎo)，在第一次接觸可疑藥物時(shí)即可發(fā)生,，其發(fā)生機(jī)制與激活凝血或纖溶系統(tǒng)的激肽生成,、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、花生四烯酸代謝和直接的組胺釋放等有關(guān),。

近年來,，類過敏反應(yīng)所引起的免疫毒性問題越來越被制藥工業(yè)所關(guān)注。藥物制劑的微囊技術(shù)和研究開發(fā)藥物微粒子載體,，如納米和微粒體,、脂質(zhì)體、微囊和乳化劑等放射性藥物的新制劑以及造影劑等均會(huì)產(chǎn)生類過敏反應(yīng)方面的擔(dān)憂,，如造影劑RCM就可以引起嚴(yán)重的類過敏反應(yīng),。因此，類過敏反應(yīng)的研究將可能是中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)研究的突破之一,。

類過敏反應(yīng)研究亟待開展 安全性評(píng)價(jià)中應(yīng)運(yùn)用代謝組學(xué)方法

劉兆平介紹說,，代謝組學(xué)的核心思想是強(qiáng)調(diào)外源性刺激或內(nèi)源性病變對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的整體生理性效應(yīng)。代謝組學(xué)以生物體內(nèi)某些低分子量代謝產(chǎn)物為研究對(duì)象，通過研究機(jī)體產(chǎn)生的某些生物化學(xué)物質(zhì)來探討藥物對(duì)機(jī)體的系統(tǒng)性作用,。其通常采用繪圖技術(shù),、現(xiàn)代分析測(cè)定方法、計(jì)算機(jī)技術(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,，以高通量實(shí)驗(yàn)和大規(guī)模計(jì)算為特征,，完成細(xì)胞或者生物樣品所有代謝物的“指紋圖譜”，進(jìn)而探討藥物對(duì)機(jī)體的作用,。代謝組學(xué)在藥物安全性評(píng)價(jià)方面有其獨(dú)特的應(yīng)用優(yōu)勢(shì),，因?yàn)榇x組學(xué)的實(shí)驗(yàn)樣品多為外周性的生物樣品(如尿液等)，可以連續(xù)多次獲取,，并可在同一動(dòng)物或人體觀察毒性作用發(fā)生,、發(fā)展和恢復(fù)過程。

此外與傳統(tǒng)研究手段相比,，藥物代謝組學(xué)采用“自上而下”式的研究思路,，通過對(duì)代謝的終端產(chǎn)物進(jìn)行多元化綜合分析，從整體上展示生物體內(nèi)在的變化狀態(tài),，能夠獲得生物體整體性的,、動(dòng)態(tài)性的信息，這與中醫(yī)藥“自上而下式”思維方法具有趨近特征,，提示代謝組學(xué)研究方法與中醫(yī)辨證施治思路具有互相滲透性,，符合中醫(yī)中藥的思維方式。