中藥注射劑是我國獨有的藥物劑型，已廣泛應(yīng)用于危重疾病的急救及感染性,、心腦血管和惡性腫瘤等疾病的治療。但是中藥注射劑臨床不良反應(yīng)報道日益增加,，而其臨床前致敏性的有效預(yù)測和致敏原控制的關(guān)鍵技術(shù)卻沒有得到解決,，使得近年來中藥注射劑的新藥研制和開發(fā)十分困難，也嚴重制約了已有品種的臨床應(yīng)用,其生存和發(fā)展受到考驗,。

在近期召開的2009中國藥學大會上,，與會專家對中藥注射劑安全性評價方法提出了一些建議，其中,，改進和提高現(xiàn)有的臨床前過敏性評價技術(shù),，建立新的更加敏感的動物模型，開展類過敏反應(yīng)技術(shù)評價,，增加代謝組學研究等方法,，被專家們認為是突破中藥注射劑安全性評價瓶頸的可靠途徑。

敏感檢測模型需要修改

在2009中國藥學大會報告中，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審評二室寧可永介紹,，與中醫(yī)傳統(tǒng)用藥相比,，中藥注射劑發(fā)生了較大的變化，從給藥途徑的不同到制備工藝,、劑型的改變,，從而導(dǎo)致進入人體的藥物吸收的速度、程度,、成分必然會發(fā)生變化,，進而影響藥物在體內(nèi)的暴露水平和對機體的效應(yīng)。

藥物過敏反應(yīng)和類過敏反應(yīng)預(yù)測是國際性難題,，目前國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥,、天然藥物免疫毒性（過敏性、光過敏反應(yīng)）研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中,，對靜脈注射劑Ⅰ型過敏反應(yīng),，推薦使用主動全身過敏試驗和被動皮膚過敏試驗?zāi)Ｐ汀５?，大量的中藥注射劑安全性評價結(jié)果及臨床中藥注射劑致過敏的報道證明,，目前這些監(jiān)測模型對于中藥注射劑的致敏性檢測并不敏感，對潛在的致敏原不能有效預(yù)測和監(jiān)控,。

山東大學新藥評價中心劉兆平教授主持的一項國家科技部支撐計劃資助項目,，正是關(guān)于中藥注射劑臨床前敏感監(jiān)測方面的研究課題。在2009中國藥學大會上,，劉兆平表示,，急需改進和提高現(xiàn)有的臨床前過敏試驗評價方法，建立新的更加敏感的動物模型和過敏原檢測技術(shù),。

劉兆平舉例時說,，國內(nèi)學者郭姍姍等應(yīng)用BN大鼠檢測了雙黃連注射劑和清開靈注射劑的過敏反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該模型對中藥注射劑中潛在的致敏原有較好的預(yù)測效果,。劉兆平所在實驗室的研究成果也證實BN大鼠在過敏反應(yīng)檢測方面具有較高的靈敏度,，且更好模擬臨床過敏反應(yīng)的發(fā)生，BN大鼠模型在中藥注射劑過敏反應(yīng)檢測中具有良好的應(yīng)用前景,。

劉兆平介紹說,，過敏反應(yīng)包括急性過敏反應(yīng)和亞急性或慢性過敏反應(yīng)，其中急性反應(yīng)又分兩個亞型,，即I型變態(tài)反應(yīng)和類過敏反應(yīng),。最新調(diào)查研究表明77%的急性過敏反應(yīng)為類過敏反應(yīng)，遠高于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng),。亞急性或慢性過敏反應(yīng)包括由IgG,、免疫復(fù)合物或淋巴細胞介導(dǎo)或直接作用引起的Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)

類過敏反應(yīng)與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀相似，很難從癥狀上將二者區(qū)分開來,，并涉及到相似的生物活性介質(zhì),，如組胺、類胰蛋白酶等,。在發(fā)生機制上的主要區(qū)別是Ⅰ型過敏反應(yīng)需IgE介導(dǎo),，需經(jīng)過抗原的首次致敏和二次激發(fā)才會出現(xiàn)臨床癥狀；而類過敏反應(yīng)無需IgE介導(dǎo),，在第一次接觸可疑藥物時即可發(fā)生,，其發(fā)生機制與激活凝血或纖溶系統(tǒng)的激肽生成、補體系統(tǒng)的激活,、花生四烯酸代謝和直接的組胺釋放等有關(guān),。

近年來，類過敏反應(yīng)所引起的免疫毒性問題越來越被制藥工業(yè)所關(guān)注,。藥物制劑的微囊技術(shù)和研究開發(fā)藥物微粒子載體,，如納米和微粒體、脂質(zhì)體,、微囊和乳化劑等放射性藥物的新制劑以及造影劑等均會產(chǎn)生類過敏反應(yīng)方面的擔憂,，如造影劑RCM就可以引起嚴重的類過敏反應(yīng)。因此,，類過敏反應(yīng)的研究將可能是中藥注射劑安全性評價研究的突破之一,。

類過敏反應(yīng)研究亟待開展 安全性評價中應(yīng)運用代謝組學方法

劉兆平介紹說，代謝組學的核心思想是強調(diào)外源性刺激或內(nèi)源性病變對機體所產(chǎn)生的整體生理性效應(yīng),。代謝組學以生物體內(nèi)某些低分子量代謝產(chǎn)物為研究對象,，通過研究機體產(chǎn)生的某些生物化學物質(zhì)來探討藥物對機體的系統(tǒng)性作用。其通常采用繪圖技術(shù),、現(xiàn)代分析測定方法、計算機技術(shù)及統(tǒng)計學方法,，以高通量實驗和大規(guī)模計算為特征,，完成細胞或者生物樣品所有代謝物的“指紋圖譜”，進而探討藥物對機體的作用,。代謝組學在藥物安全性評價方面有其獨特的應(yīng)用優(yōu)勢,，因為代謝組學的實驗樣品多為外周性的生物樣品(如尿液等)，可以連續(xù)多次獲取,，并可在同一動物或人體觀察毒性作用發(fā)生,、發(fā)展和恢復(fù)過程。

此外與傳統(tǒng)研究手段相比,，藥物代謝組學采用“自上而下”式的研究思路,，通過對代謝的終端產(chǎn)物進行多元化綜合分析，從整體上展示生物體內(nèi)在的變化狀態(tài)，能夠獲得生物體整體性的,、動態(tài)性的信息,，這與中醫(yī)藥“自上而下式”思維方法具有趨近特征，提示代謝組學研究方法與中醫(yī)辨證施治思路具有互相滲透性,，符合中醫(yī)中藥的思維方式,。